肺癌TKI耐药后的治疗

肺癌作为全球发病率和死亡率均居高不下的恶性肿瘤之一，给患者及其家庭带来了巨大的痛苦和经济负担。随着分子靶向治疗的兴起，表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物在非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗中取得了显著的疗效。然而，TKI治疗后出现的耐药问题成为当前肺癌治疗领域的难题。本文旨在探讨TKI耐药后的合理用药策略，以期为临床治疗提供参考。

TKI耐药的机制复杂多样，主要包括：1. EGFR基因的二次突变，如T790M突变；2. 替代旁路信号激活，如c-MET基因扩增、HER2基因扩增等；3. 肿瘤细胞表型转化，如上皮间质转化（EMT）；4. 细胞周期调控异常等。针对不同的耐药机制，临床上采取个体化的综合治疗策略，以期提高患者的生存质量和生存期。

首先，针对EGFR-TKI的二次突变耐药，第三代TKI药物如奥希替尼（Osimertinib）已显示出良好的疗效。在2017年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，FLAURA研究结果显示，奥希替尼一线治疗EGFR阳性的晚期NSCLC患者，中位无进展生存期（PFS）达到18.9个月，显著优于一代TKI药物。此外，奥希替尼针对T790M突变的疗效也得到了证实。因此，对于TKI耐药的患者，建议进行EGFR基因检测，明确耐药机制，并根据检测结果选择合适的TKI药物。

其次，针对替代旁路信号激活的耐药，临床上可采取联合靶向治疗的策略。例如，对于c-MET基因扩增的患者，可考虑联合c-MET抑制剂克唑替尼（Crizotinib）与EGFR抑制剂；对于HER2基因扩增的患者，可考虑联合HER2抑制剂曲妥珠单抗（Trastuzumab）。此外，针对肿瘤细胞的免疫逃逸机制，PD-1/PD-L1抑制剂如帕博利珠单抗（Pembrolizumab）和阿特珠单抗（Atezolizumab）等免疫检查点抑制剂也显示出一定的疗效。

除了靶向药物，化疗在TKI耐药后的治疗中仍占有一席之地。多项研究表明，含铂双药化疗方案仍是晚期NSCLC的标准治疗。对于TKI耐药的患者，可考虑更换化疗方案，如培美曲塞联合顺铂（PP方案）或紫杉醇联合卡铂（PC方案），并根据患者的基础状况、PS评分等因素综合评估治疗方案的可行性。

最后，对于TKI耐药后的患者，多学科综合治疗（MDT）模式尤为重要。通过整合肿瘤内科、放疗科、胸外科、病理科等多个学科的资源和优势，为患者制定个体化的综合治疗方案，以最大限度地延长患者的生存期和改善生活质量。

综上所述，TKI耐药后的治疗策略应根据耐药机制的不同，采取个体化的综合治疗。在临床上，应重视EGFR基因检测、PD-L1表达水平检测等分子标志物的指导作用，并结合患者的基线特征，制定合理的治疗决策。同时，加强多学科协作，为患者提供全方位的治疗支持，以期改善TKI耐药后患者的预后。

潘亚杰

郑州大学第一附属医院南院区