肺癌治疗中的生物标志物研究

在肺癌治疗领域，生物标志物的研究和应用已成为精准医疗的重要方向。其中，RET基因突变作为一种关键的分子标志物，对于非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗选择具有重要意义。本文将探讨RET基因突变在肺癌治疗中的作用机制、检测方法以及最新的治疗进展。

RET基因突变的生物学机制

RET基因编码的蛋白属于受体酪氨酸激酶家族，参与细胞增殖、分化和存活等生物学过程。RET基因突变通常包括基因融合和点突变两种类型，其中基因融合是最常见的变异形式。在NSCLC中，约1-2%的患者会出现RET基因融合。

RET基因融合导致RET蛋白持续激活，进而激活下游的信号通路，如RAS/RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR等，促进肿瘤细胞的增殖和存活。因此，针对RET基因突变的靶向治疗，旨在阻断这些信号通路，抑制肿瘤生长。

RET基因突变的检测方法

准确检测RET基因突变对于指导临床治疗至关重要。目前常用的检测方法包括：

荧光原位杂交（FISH）

：通过荧光标记的探针与目标DNA序列杂交，检测基因融合事件。

逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）

：利用特异性引物扩增融合基因的mRNA，通过凝胶电泳或测序进行鉴定。

二代测序（NGS）

：高通量测序技术，可同时检测多个基因的突变和融合，具有高灵敏度和特异性。

免疫组化（IHC）

：检测RET蛋白的表达水平，但无法区分融合和过表达，可作为初步筛查。

RET基因突变的靶向治疗进展

针对RET基因突变的靶向治疗主要分为两大类：多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）和选择性RET抑制剂。

多靶点TKIs

：如凡德他尼（Vandetanib）和卡博替尼（Cabozantinib），它们可抑制RET以外的多个靶点，但疗效和耐受性有限。

选择性RET抑制剂

：如普拉替尼（Pralsetinib）和塞尔帕替尼（Selpercatinib），它们具有高选择性，可有效抑制RET融合阳性肿瘤的生长，且毒副作用较小。

多项临床研究表明，选择性RET抑制剂在RET融合阳性NSCLC患者中显示出良好的疗效和安全性。例如，普拉替尼在一项II期研究中，客观缓解率（ORR）达到65%，中位无进展生存期（PFS）为16个月。塞尔帕替尼在另一项研究中，ORR为64%，PFS为18个月。

结语

RET基因突变作为非小细胞肺癌的重要生物标志物，其检测和靶向治疗的研究进展为患者提供了新的治疗选择。未来，随着检测技术的优化和新药的研发，RET突变阳性肺癌患者的预后有望进一步改善。同时，多学科团队合作和个体化治疗策略的制定，将为患者提供更精准、更有效的治疗方案。

袁冬梅

东部战区总医院