慢性髓细胞白血病患者tki耐药知识科普

慢性髓细胞白血病（CML）是一种源于骨髓造血干细胞的恶性肿瘤，以持续增多的成熟粒细胞为特征。该疾病通常以慢性期开始，但若未经适当治疗，可能会进展至加速期和急变期。酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗是CML的主要治疗手段，然而，耐药性的发生是治疗中常见的挑战。

CML与TKI耐药性概述

CML的发病机制涉及费城染色体阳性的基因异常，即BCR-ABL1融合基因，该基因编码一种异常的酪氨酸激酶，导致细胞无序增殖。TKI针对这种异常激酶，通过抑制其活性来控制疾病。然而，随着时间的推移，一些CML细胞可能通过基因突变获得对TKI的耐药性。

TKI耐药性的分类

TKI耐药可分为两种类型： 1.

内在性耐药

：某些CML患者在接受TKI治疗之前就存在耐药性，这可能与BCR-ABL1融合基因的不同变异形式或其他分子机制有关。 2.

获得性耐药

：在TKI治疗过程中，由于BCR-ABL1基因的二次突变或其他分子机制变化，CML细胞逐渐发展出对TKI的耐药性。

耐药性检测的重要性

对CML患者进行定期的分子学监测对于及时发现耐药性至关重要。通过血液样本检测BCR-ABL1融合基因的定量水平（通常使用国际标准单位，IS），医生可以评估TKI治疗的效果。若BCR-ABL1水平未按预期下降或上升，可能提示耐药性的发生。

耐药性发生的原因

耐药性的产生涉及多种机制，包括： -

BCR-ABL1基因突变

：这是最常见的耐药机制，某些特定的突变（如T315I）与对多种TKI的广泛耐药性有关。 -

细胞因子信号的改变

：如JAK2、c-KIT等信号通路的激活可能导致对TKI的耐药。 -

细胞代谢的改变

：如氧化磷酸化和脂肪酸代谢的变化可能导致耐药性。 -

多药耐药性蛋白表达增加

：如P-糖蛋白等，可能影响TKI的细胞内积累。

耐药性的治疗策略

面对TKI耐药性，医生可能采取以下治疗策略： 1.

更换TKI

：对于某些特定的BCR-ABL1突变，可能存在可以克服耐药性的TKI。 2.

联合治疗

：结合使用不同的TKI或与其他药物（如HDAC抑制剂）联用，可能有助于克服耐药性。 3.

造血干细胞移植

：在某些情况下，造血干细胞移植可能是治疗耐药性CML的有效手段。

结论

CML患者的TKI耐药性是一种复杂的临床问题，需要综合分子生物学、遗传学和药理学知识来管理。定期监测、及时识别耐药性并调整治疗策略对于提高治疗效果和患者生活质量至关重要。随着医学研究的不断进展，对CML耐药性机制的深入了解将有助于开发新的治疗策略，以改善患者的预后。

王呈

山东省立医院中心院区