免疫治疗在肺癌治疗中的应用

肺癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率均居所有癌症之首。其中，RET（Rearrange during Transfection）基因突变是近年来在非小细胞肺癌（NSCLC）中发现的一种新的驱动基因变异。RET基因编码的蛋白是一种跨膜酪氨酸激酶受体，其异常激活会导致细胞增殖失控，进而引发肿瘤形成。RET突变型的肺癌患者相对罕见，但因其特殊的生物学特性，常规的化疗和靶向治疗效果不佳，患者亟需更有效的治疗手段。近年来，免疫治疗作为一种新兴的治疗策略，在多种实体瘤中显示出显著的疗效，特别是在RET突变的肺癌治疗中也取得了突破性进展。

免疫治疗的基本原理

免疫治疗，又称为免疫检查点抑制剂治疗，其核心机制是通过解除肿瘤细胞对免疫系统的抑制，恢复或增强机体的抗肿瘤免疫应答。在肿瘤微环境中，肿瘤细胞能够通过多种机制逃避免疫监视，其中免疫检查点分子的异常激活是关键因素之一。免疫检查点分子，如PD-1（Programmed Death-1）和CTLA-4（Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4），在正常情况下能够防止免疫系统过度激活导致的自身免疫损伤。然而，在肿瘤微环境中，肿瘤细胞能够利用这些免疫检查点分子，抑制T细胞的活化和增殖，从而逃避免疫清除。

RET突变肺癌的特点

RET基因突变在NSCLC中的发生率约为1%-2%，其中以RET融合为最常见类型。RET融合阳性的肺癌患者通常较为年轻，且不吸烟或有轻微吸烟史。这类患者的肿瘤组织中，肿瘤细胞通常表现出高度的免疫抑制特性，如PD-L1（Programmed Death-Ligand 1）的高表达，以及肿瘤微环境中免疫细胞的浸润减少。这些特点提示，RET突变型肺癌患者可能对免疫治疗具有较好的响应。

免疫治疗在RET突变肺癌中的应用

基于免疫检查点抑制剂的单药治疗在RET突变肺癌中已显示出一定的疗效，尤其是PD-1/PD-L1抑制剂。有研究表明，PD-1抑制剂在RET突变肺癌患者中的客观缓解率（ORR）可达20%-30%，中位无进展生存期（PFS）约为3-6个月。然而，单药治疗的疗效仍有限，且部分患者会出现原发性或获得性耐药。

为提高治疗效果，研究者们探索了免疫检查点抑制剂与其他治疗手段的联合应用。其中，免疫治疗与多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的联合治疗是当前研究的热点。多靶点TKI能够抑制RET融合蛋白的活性，减缓肿瘤生长，同时可能通过增加肿瘤细胞的免疫原性，增强免疫治疗的效果。已有临床研究初步显示，免疫检查点抑制剂与多靶点TKI的联合治疗在RET突变肺癌患者中取得了更高的缓解率和更长的PFS。

免疫治疗的挑战与展望

尽管免疫治疗在RET突变肺癌中展现出治疗潜力，但仍面临诸多挑战。首先，如何精准筛选出对免疫治疗敏感的患者，是提高治疗效率的关键。其次，免疫治疗相关的毒副反应管理也是临床实践中的重要问题。此外，免疫治疗与其他治疗手段的最佳联合方案仍需进一步探索。

总体而言，免疫治疗为RET突变肺癌的治疗提供了新的策略和希望。随着对RET突变肺癌生物学特性的深入理解，以及免疫治疗机制和疗效预测标志物的不断探索，未来有望为这部分患者提供更加精准和有效的治疗方案。

宋琪

青岛市中心医院