NSCLC中治疗KrasG12C的靶向治疗进展

Kras基因突变是非小细胞肺癌（NSCLC）中最常见的驱动基因突变之一，特别是在KrasG12C位点的突变，其发生率约为13%。KrasG12C突变的发现为NSCLC患者的个体化治疗提供了新的靶点。本文将综述KrasG12C突变的分子机制及其靶向治疗药物的研究进展。

KrasG12C突变的分子机制

Kras基因编码的蛋白属于小G蛋白家族，主要参与细胞信号传导，调控细胞生长、分化和凋亡。KrasG12C突变导致Kras蛋白持续激活，进而激活下游的MAPK/ERK、PI3K/AKT等信号通路，促进肿瘤细胞的增殖和存活。KrasG12C突变的NSCLC患者预后较差，对传统化疗和靶向治疗不敏感。

KrasG12C靶向治疗药物的研究进展

针对KrasG12C突变的靶向治疗药物主要分为两类：一类是直接抑制KrasG12C蛋白活性的小分子抑制剂，另一类是针对KrasG12C突变肿瘤的免疫治疗药物。

2.1 KrasG12C小分子抑制剂

Sotorasib（AMG 510）是首个进入临床研究的KrasG12C小分子抑制剂。在Ⅰ期和Ⅱ期临床试验中，Sotorasib单药治疗KrasG12C突变NSCLC患者显示出良好的疗效和安全性。2021年，Sotorasib获得FDA批准上市，成为首个针对KrasG12C突变的靶向治疗药物。此外，Adagrasib（MRTX849）、JNJ-74699157等KrasG12C小分子抑制剂也在临床研究中显示出较好的疗效和安全性。

2.2 KrasG12C免疫治疗药物

KrasG12C突变肿瘤细胞可通过多种机制逃避机体免疫系统的监控，如PD-L1高表达、肿瘤微环境免疫抑制等。针对KrasG12C突变肿瘤的免疫治疗主要包括PD-1/PD-L1单抗和双特异性抗体。在Ⅰ/Ⅱ期临床研究中，PD-1单抗联合KrasG12C小分子抑制剂显示出较好的疗效和安全性。此外，针对KrasG12C突变肿瘤的双特异性抗体也在临床前研究中显示出较好的抗肿瘤活性。

KrasG12C靶向治疗的联合治疗策略

由于KrasG12C突变肿瘤的异质性，单一靶向药物往往难以取得持久的疗效。因此，联合治疗成为KrasG12C靶向治疗的重要策略。主要包括：

3.1 KrasG12C小分子抑制剂联合免疫治疗：KrasG12C小分子抑制剂可逆转肿瘤免疫逃逸，增强免疫治疗的疗效。多项临床研究证实，KrasG12C小分子抑制剂联合PD-1/PD-L1单抗可显著提高KrasG12C突变NSCLC患者的客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）。

3.2 KrasG12C小分子抑制剂联合抗血管生成治疗：抗血管生成治疗可阻断肿瘤血管生成，抑制肿瘤生长。KrasG12C小分子抑制剂联合抗血管生成治疗可进一步增强抗肿瘤效应。在Ⅰ/Ⅱ期临床研究中，KrasG12C小分子抑制剂联合贝伐珠单抗等抗血管生成药物显示出较好的疗效和安全性。

KrasG12C靶向治疗的挑战与展望

尽管KrasG12C靶向治疗取得了一定的进展，但仍面临诸多挑战，如KrasG12C突变肿瘤的异质性、获得性耐药、联合治疗的毒副反应等。未来，深入研究KrasG12C突变肿瘤的分子机制，开发新型靶向治疗药物，优化联合治疗策略，有望进一步提高KrasG12C突变NSCLC患者的疗效和生活质量。

总之，KrasG12C突变NSCLC的靶向治疗正朝着精准化、个体化的方向快速发展。随着新型靶向治疗药物的不断涌现，KrasG12C突变NSCLC患者将迎来更多的治疗选择和生存获益。

陈晶

四川省肿瘤医院