结直肠癌中的KRAS基因突变：开启个性化治疗的新篇章

结直肠癌作为全球范围内较为常见的恶性肿瘤之一，对人类健康构成了巨大威胁。近年来，随着分子生物学技术的飞速发展，对KRAS基因突变在结直肠癌中的作用和影响有了更深入的认识，这为结直肠癌的个体化治疗和精准医疗提供了新的思路和策略。本文将详细阐述KRAS基因突变的生物学特性、在结直肠癌治疗中的意义以及个体化治疗面临的挑战和未来发展趋势。

KRAS基因与结直肠癌

KRAS基因是一种原癌基因，属于RAS基因家族成员之一。它编码的KRAS蛋白是一种小分子GTP结合蛋白，广泛存在于真核细胞内，是细胞内信号传导过程中的关键分子。KRAS蛋白通过与GTP结合而被激活，进而激活下游的RAF/MEK/ERK、PI3K/AKT等信号通路，从而调控细胞的生长、增殖、分化和存活等生物学行为。

在结直肠癌中，KRAS基因的突变主要发生在第12、13、61等密码子上，导致编码的KRAS蛋白发生氨基酸替换，从而使得KRAS蛋白持续处于激活状态，不能与GTP水解酶结合而失活。这种持续激活的KRAS蛋白会不断激活下游信号通路，促进结直肠癌细胞的增殖和存活，抑制细胞凋亡，最终导致结直肠癌的发生和发展。

KRAS基因突变的影响

据统计，KRAS基因突变在结直肠癌患者中的发生率约为30%至40%。不同研究报道的突变率存在差异，可能与研究人群、样本量、检测方法等因素有关。KRAS基因突变对结直肠癌的预后和治疗具有重要影响：

预后：KRAS基因突变的结直肠癌患者往往预后较差，生存时间较短，复发率和转移率较高。

治疗：KRAS基因突变的患者对某些靶向治疗药物的反应较差。例如，表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂在KRAS野生型患者中疗效较好，但在KRAS突变患者中几乎无效。此外，KRAS基因突变还可能影响化疗药物的疗效和敏感性。

因此，了解KRAS基因状态对于结直肠癌患者的预后评估和治疗方案选择具有重要意义。目前，国内外指南均推荐对结直肠癌患者进行KRAS基因突变检测，以指导个体化治疗。

个体化治疗的挑战

虽然KRAS基因突变为结直肠癌的个体化治疗提供了一定的分子标志物，但在实际临床应用中仍面临诸多挑战：

KRAS基因突变的异质性：KRAS基因突变在不同患者、不同肿瘤组织中的突变类型和频率存在差异，导致不同患者的治疗反应和预后存在异质性。

缺乏针对KRAS突变的靶向药物：虽然KRAS突变的结直肠癌对EGFR抑制剂不敏感，但目前尚缺乏针对KRAS突变本身的靶向治疗药物。

个体化治疗的评估体系尚不完善：目前对结直肠癌个体化治疗的评估主要依赖于KRAS基因突变状态，而忽视了其他分子标志物和临床因素的作用。

个体化治疗的成本效益问题：个体化治疗往往需要较高的检测和治疗成本，如何平衡成本和疗效仍是一个需要解决的问题。

非手术治疗进展

针对KRAS基因突变的结直肠癌，非手术治疗主要包括化疗、靶向治疗和免疫治疗。近年来，针对KRAS突变的新型靶向药物正在研发中，为患者提供了新的治疗选择。同时，免疫治疗在某些KRAS突变患者中也显示出良好的疗效：

化疗：对于KRAS突变的结直肠癌，化疗仍是主要的治疗手段。常用的化疗药物包括氟尿嘧啶类、奥沙利铂、伊立替康等。近年来，新型化疗药物如雷替曲塞、曲氟尿苷等也在临床研究中显示出较好的疗效和安全性。

靶向治疗：针对KRAS突变的结直肠癌，目前尚缺乏特异性的靶向治疗药物。但一些针对下游信号通路的靶向药物如MEK抑制剂、PI3K抑制剂等在KRAS突变患者中显示出一定的疗效，值得进一步研究和探索。

免疫治疗：免疫治疗通过激活患者自身的免疫系统来攻击肿瘤细胞，近年来在结直肠癌治疗中取得了重要进展。一些PD-1/PD-L1抑制剂如帕博利珠单抗、纳武利尤单抗等在微卫星高度不稳定(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)的结直肠癌患者中显示出较好的疗效。对于KRAS突变患者，免疫治疗的疗效尚存在争议，需要进一步的

孙钦文

阳春市人民医院