慢性髓细胞白血病患者tki耐药知识科普

慢性髓细胞白血病（Chronic Myeloid Leukemia, CML）是一种源于造血干细胞的恶性克隆性疾病。其发病机制主要与费城染色体阳性（Ph+）相关，即染色体易位导致BCR-ABL1融合基因的形成。这种基因融合产生的蛋白具有持续性的酪氨酸激酶活性，促使白细胞异常增殖。酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitors, TKI）作为靶向治疗CML的主要手段，通过抑制BCR-ABL1融合蛋白的活性，有效控制疾病进展。然而，TKI耐药现象的出现，对CML的治疗效果和患者预后构成了挑战。本文旨在对TKI耐药的原因、检测方法及康复治疗策略进行科普。

一、TKI耐药的原因 TKI耐药是指患者对TKI治疗响应不佳或失去响应的情况，其产生机制复杂，主要包括以下几个方面：

BCR-ABL1基因突变：BCR-ABL1融合基因编码的蛋白是TKI的主要靶点。长期使用TKI治疗可能导致BCR-ABL1基因发生突变，这些突变可能影响TKI与靶蛋白的结合，降低其抑制效果，从而产生耐药。

药物代谢变化：TKI主要在肝脏代谢，部分患者可能因个体差异或长期使用TKI导致肝脏代谢功能变化，影响TKI的体内浓度，进而影响其疗效。

细胞膜多药耐药蛋白（Multidrug Resistance, MDR）的表达：部分CML细胞可能高表达MDR蛋白，这些蛋白能够将TKI从细胞内泵出，减少TKI在细胞内的浓度，导致耐药。

二、TKI耐药的检测 准确检测TKI耐药对于制定个体化治疗方案至关重要。常用的检测方法包括：

BCR-ABL1基因定量检测：通过实时定量聚合酶链反应（Real-time Quantitative PCR, RQ-PCR）等分子生物学技术，定量检测BCR-ABL1基因的表达水平，评估TKI的疗效和耐药风险。

BCR-ABL1基因突变检测：利用Sanger测序、高通量测序等技术，检测BCR-ABL1基因的突变情况，为个体化治疗提供指导。

药物浓度监测：通过测定血药浓度，评估TKI的体内浓度，指导剂量调整，以优化治疗效果。

三、TKI耐药的康复治疗 针对TKI耐药的CML患者，治疗策略需要综合考虑耐药原因、患者状况及疾病阶段，具体包括：

个体化调整TKI方案：根据耐药原因和检测结果，调整TKI的种类和剂量，以提高疗效。例如，对于一代TKI耐药的患者，可以考虑更换为二代或三代TKI。

联合其他药物：对于BCR-ABL1基因突变导致的耐药，可以考虑联合应用其他靶向药物，如二代TKI、三代TKI等，以提高疗效。

造血干细胞移植：对于高危或晚期CML患者，造血干细胞移植是一种有效的治疗手段，可以清除白血病细胞，提高长期生存率。

支持治疗：针对贫血、出血等并发症，给予输血、抗感染等支持治疗，改善患者生活质量。

四、总结与建议 TKI耐药是CML治疗中需要重点关注的问题。患者应定期进行相关检测，遵医嘱用药，以降低耐药风险。医生应密切关注患者的病情变化，及时调整治疗方案，以提高CML的整体治疗效果。此外，患者和家属应加强对CML和TKI耐药的认识，积极配合治疗，提高治疗依从性。

TKI耐药的机制复杂，涉及基因突变、药物代谢及多药耐药蛋白等多个层面。因此，治疗TKI耐药的CML患者需要综合运用多种检测手段，制定个体化的治疗方案。随着医学技术的不断进步，新的治疗手段和药物不断涌现，为CML患者带来了更多的治疗选择和希望。通过科学合理的治疗，CML患者可以实现长期生存，提高生活质量。

路尚于

江苏省人民医院