KRAS突变各个点位的抑制剂有哪些

KRAS G12C突变抑制剂

1. Sotorasib：作为首个获得FDA批准的KRAS G12C抑制剂，通过与KRAS G12C蛋白的半胱氨酸残基共价结合抑制其活性，在非小细胞肺癌治疗中显示出较好的疗效。关键临床试验显示，Sotorasib作为单药治疗KRAS G12C突变的晚期非小细胞肺癌患者，客观缓解率为37.1%，中位无进展生存期为6.3个月。

Adagrasib (MRTX849)：这是一种口服有效的KRAS G12C抑制剂，通过共价结合阻止与GTP的结合，抑制肿瘤细胞生长。中期分析显示，Adagrasib在KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者中客观缓解率为45%。

KRAS G12D突变抑制剂

1. JNJ-7463：针对KRAS G12D突变体的抑制剂，通过抑制GTP结合来阻断KRAS的活化。临床前研究显示对KRAS G12D突变细胞有抑制效果，目前正在进行临床试验评估其安全性和有效性。

MRTX1133：Mirati Therapeutics开发的KRAS G12D抑制剂，通过阻断GTP结合抑制KRAS活性。临床前研究显示对KRAS G12D突变细胞有抑制效果，目前正处于临床试验阶段。

KRAS G13D突变抑制剂

1. LY3499446：针对KRAS G13D突变的抑制剂，通过特异性结合抑制KRAS活性。临床前研究显示对KRAS G13D突变细胞有抑制效果，目前正在进行临床试验评估其安全性和有效性。

KRAS Q61H突变抑制剂

1. BI 1701969：针对KRAS Q61H突变体的抑制剂，通过共价结合抑制KRAS活性，目前处于临床试验阶段。临床前研究显示对KRAS Q61H突变细胞有抑制效果。

KRAS其他突变位点抑制剂

对于其他KRAS突变位点，如G12V、G12A等，也在开发相应的抑制剂，但多数还在临床前研究阶段。例如，针对KRAS G12V突变的抑制剂AR-12和针对KRAS G12A突变的抑制剂MRTX0902，正在积极研发中。

KRAS抑制剂的治疗策略

KRAS抑制剂的开发是癌症治疗领域的挑战。由于KRAS蛋白的GTP结合口袋高度保守，传统的小分子抑制剂难以特异性阻断其活性。新型KRAS抑制剂的开发主要依赖于： 1. 共价结合：通过共价修饰突变位点，提高抑制剂的特异性和亲和力。

联合治疗：KRAS抑制剂常与其他靶向药物或免疫治疗联合使用，以增强疗效。

结构性抑制剂：设计能够特异性结合KRAS突变蛋白的结构性抑制剂，提高特异性和效力。

蛋白质降解剂：设计能够诱导KRAS突变蛋白降解的抑制剂，通过泛素-蛋白酶体途径实现直接清除。

靶向KRAS下游信号通路：研究和开发针对KRAS下游信号通路的抑制剂，以阻断其生物学效应。

朱守朝

第二军医大学第三附属医院(安亭新院)