什么是BCR-ABL融合蛋白

BCR-ABL融合蛋白起源于CML患者中的特定染色体异常——费城染色体（Philadelphia chromosome, Ph）。这是由于9号和22号染色体的长臂末端断裂并发生易位，导致BCR基因（位于22号染色体）和ABL基因（位于9号染色体）的部分融合，形成融合基因。该融合基因编码的BCR-ABL融合蛋白在正常情况下人体中并不存在。 BCR-ABL融合蛋白具有异常的酪氨酸激酶活性。正常情况下，ABL蛋白是一种非活性的酪氨酸激酶，需要与其他蛋白质相互作用才能激活。BCR-ABL融合蛋白由于结构改变，其酪氨酸激酶活性异常增强且持续激活，不再需要其他蛋白的辅助。这种持续性激活导致细胞内信号传导异常，影响细胞周期调控，导致细胞增殖失控。 酪氨酸激酶活性异常激活是CML发病机制的关键。酪氨酸激酶通过磷酸化其他蛋白质激活它们，影响细胞信号传导。在CML中，BCR-ABL融合蛋白的异常酪氨酸激酶活性导致细胞内信号通路持续激活，特别是与细胞增殖和生存相关的信号通路，如Ras/Raf/MEK/ERK和PI3K/AKT等。这些信号通路的异常激活导致白血病细胞的异常增殖和生存，引发CML。 针对CML的治疗策略中，酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitors, TKIs）是主要治疗手段。这些药物通过抑制BCR-ABL融合蛋白的酪氨酸激酶活性，阻断异常信号传导，抑制白血病细胞的增殖和生存。伊马替尼（Imatinib）是首个批准用于治疗CML的酪氨酸激酶抑制剂，通过与BCR-ABL融合蛋白的ATP结合位点竞争性结合，抑制其激酶活性。伊马替尼的应用显著提高了CML患者的无病生存率和总体生存率。 然而，部分CML患者可能对伊马替尼产生耐药性，促使了第二代和第三代TKIs的开发。达沙替尼（Dasatinib）、尼洛替尼（Nilotinib）、博舒替尼（Bosutinib）和普纳替尼（Ponatinib）等药物，在抑制BCR-ABL融合蛋白的激酶活性方面具有更高的选择性和更强的抑制效果，为对伊马替尼耐药或不耐受的CML患者提供了新的治疗选择。 除了TKIs，造血干细胞移植（Hematopoietic Stem Cell Transplantation, HSCT）也是CML的治疗方法之一。HSCT通过将健康的造血干细胞移植到患者体内，以替代异常的白血病细胞。这种治疗手段虽然具有较高的治愈潜力，但由于伴随的高风险和并发症，通常仅用于年轻患者或对TKIs治疗无效的患者。 在治疗CML的过程中，还需要对患者进行密切监测，以及时发现疾病进展和耐药性的发生。通过定量PCR技术检测BCR-ABL融合基因的表达水平，可以评估治疗效果和疾病负荷。 未来的研究将继续探索新的治疗策略，以进一步提高CML患者的治疗效果和生存率。这包括开发新型TKIs，研究BCR-ABL融合蛋白以外的治疗靶点，以及探索免疫治疗在CML治疗中的应用。个体化治疗策略的发展，如基于患者基因组学特征的精准治疗，也将为CML患者提供更加个性化和有效的治疗方案。 BCR-ABL融合蛋白的发现为CML的诊断和治疗提供了重要的分子靶点，推动了白血病治疗领域的发展。通过不断的研究和创新，有望进一步提高CML患者的治疗效果和生活质量，为患者带来更长的生存期和更高的治愈率。 刘睿婵 哈尔滨医科大学附属第一医院