DLL3：小细胞肺癌治疗的新希望——探索靶向 DLL3 药物的医疗科普

DLL3：小细胞肺癌治疗的新希望——探索靶向 DLL3 药物的医疗科普

在癌症治疗领域，随着科学技术的不断进步，越来越多的新型治疗靶点被发现并应用于临床， 为癌症患者带来了新的治疗选择和希望。其中，DLL3（Delta-like canonical Notch ligand 3）作 为 Notch 通路配体家族的成员，在 Notch 信号传导中发挥着关键作用，特别是在小细胞肺癌 （SCLC）中的高表达，使其成为该领域极具潜力的治疗靶点。据药融云数据显示，目前全球 已有 17 款针对 DLL3 的在研药物，涵盖了单克隆抗体（单抗）、双特异性抗体（双抗）、抗 体偶联药物（ADC）以及嵌合抗原受体 T 细胞疗法（CAR-T）等多种类型。本文将深入探讨 DLL3 在 SCLC 中的作用机制及靶向 DLL3 药物的治疗前景。

DLL3 与 Notch 信号通路

DLL3 是一种附着在细胞表面的单次跨膜蛋白，主要表达于神经或神经内分泌肿瘤，尤其是 SCLC 中。研究表明，超过 80%的 SCLC 患者存在 DLL3 的高表达，而在正常组织中几乎不表 达。这一特性使得 DLL3 成为 SCLC 治疗的理想靶点。DLL3 作为 Notch 信号通路的抑制性配 体，通过与 Notch 受体结合，抑制 Notch 信号通路的激活，从而参与调控肿瘤细胞的增殖、 分化、凋亡等过程。

Notch 信号通路是一种高度保守的细胞间信号传导途径，涉及生长发育的多个环节，包括多 能祖细胞的分化、细胞凋亡、细胞增殖及细胞边界的形成等。在 SCLC 中，DLL3 与 Notch 信 号通路的相互作用对肿瘤的生长和进展具有重要影响。通过抑制 Notch 信号通路，DLL3 可 能促进 SCLC 细胞的增殖和侵袭能力，同时增强其对化疗药物的耐药性。

靶向 DLL3 药物的研发现状

鉴于 DLL3 在 SCLC 中的重要作用，全球多家制药公司和科研机构正积极研发靶向 DLL3 的药 物，以期为患者带来更好的治疗效果。目前，在研的靶向 DLL3 药物主要包括以下几类：

1. 单克隆抗体（单抗）：单抗通过特异性结合 DLL3 蛋白，阻断其与 Notch 受体的相互作用， 从而抑制肿瘤细胞的生长和扩散。然而，由于单抗本身并不具备直接杀伤肿瘤细胞的能力， 其治疗效果相对有限。

2. 双特异性抗体（双抗）：双抗能够同时结合 DLL3 和 T 细胞上的 CD3 分子，将 T 细胞拉近 肿瘤细胞，激活 T 细胞的杀伤功能。这种双重特异性使得双抗在杀伤肿瘤细胞方面表现出更 强的效力。目前，多款 DLL3/CD3 双抗已进入临床试验阶段，如安进的 Tarlatamab 和苏州泽 璟生物制药的 ZG006 等。

3. 抗体偶联药物（ADC）：ADC 由靶向 DLL3 的单抗和细胞毒药物通过连接子偶联而成。当 ADC 与肿瘤细胞表面的 DLL3 结合后，连接子被溶酶体酶切割，释放细胞毒药物进入细胞内， 诱导肿瘤细胞凋亡。艾伯维的 Rova-T 是全球首款针对 DLL3 的 ADC 药物，尽管其在后期临床 试验中表现不佳，但为 DLL3 靶点的研发积累了宝贵经验。

4. 嵌合抗原受体 T 细胞疗法（CAR-T）：CAR-T 疗法通过基因工程技术改造 T 细胞，使其表 达能够特异性识别 DLL3 的 CAR，从而直接杀伤表达 DLL3 的肿瘤细胞。这种疗法在理论上具

有强大的抗肿瘤效果，但目前针对 DLL3 的 CAR-T 疗法仍处于早期研发阶段。

治疗前景与挑战

靶向 DLL3 药物的研发为 SCLC 患者带来了新的治疗希望。然而，这一领域仍面临诸多挑战。 首先，SCLC 是一种高度恶性且易复发的肿瘤，单一靶点的治疗可能难以达到理想效果，需 要探索联合治疗方案。其次，DLL3 在正常组织中的低表达特性虽然提高了药物的靶向性， 但也增加了药物研发的难度和复杂性。此外，不同患者之间的个体差异和肿瘤异质性也可能 影响药物的疗效和安全性。

尽管如此，随着对 DLL3 作用机制的深入研究和靶向药物的不断优化，我们有理由相信，未 来靶向 DLL3 的治疗方案将在 SCLC 的治疗中发挥重要作用。通过多靶点联合、个体化治疗等 策略，我们有望为 SCLC 患者带来更长的生存期和更好的生活质量。

张广云

河源市人民医院