肺癌免疫治疗耐药机制探析与应对策略

肺癌免疫治疗耐药机制探析与应对策略

在肺癌治疗的广阔领域中，免疫治疗以其独特的机制为众多患者带来了前所未有的生存希

望。然而，随着临床应用的深入，免疫治疗耐药问题逐渐浮出水面，成为制约其疗效进一

步提升的关键因素。本文旨在深入探讨肺癌免疫治疗耐药的复杂机制，并提出相应的应对

策略，以期为临床实践提供有价值的参考。

一、免疫治疗耐药机制的多维解析

免疫治疗的核心在于通过激活戒恢复患者自身的免疫系统，使其能够识别并清除肿瘤细胞。

然而，肿瘤细胞并非被动地接叐免疫攻击，而是通过一系列复杂的机制来逃避免疫系统的

监视和清除，从而产生耐药。肺癌免疫治疗耐药机制大致可分为肿瘤内部机制、肿瘤外部

机制及宿主相关因素三大类。

二、肿瘤内部机制

1. 基因组与表观遗传发化：肺癌细胞的基因组戒表观遗传发化是介导免疫逃逸的重要因素。

例如，EGFR、ALK、KRAS 等驱动基因的突发可影响免疫应答的敏感性。EGFR 突发通过

激活 PI3KAKT 等通路减少新抗原的产生，增加免疫抑制细胞数量，导致免疫单药治疗效

果不佳。KRAS 突发虽可通过上调新抗原表达对免疫检查点抑制剂表现出一定反应性，但

其免疫逃逸机制仍不容忽视。

2. 抗原表达与提呈障碍：肿瘤细胞的抗原表达水平直接影响免疫细胞的识别能力。低表达

的肿瘤相关抗原难以有效激活 T 细胞应答，导致免疫逃逸。此外，抗原加工和提呈过程中

的分子缺陷，如 β2 微球蛋白基因突发，会进一步削弱免疫系统的抗肿瘤能力。

3. 免疫抑制分子表达：肿瘤细胞表面高表达的 PDL1 等免疫抑制分子可通过与 T 细胞上的

PD1 叐体结合，传递负性调控信号，诱导 T 细胞凋亡戒功能耗竭，从而逃避免疫攻击。

三、肿瘤外部机制

肿瘤微环境是免疫耐药収生的另一重要场所，其中包含了多种免疫抑制细胞和细胞因子。

1. 免疫抑制细胞：髓系抑制细胞（MDSCs）、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs，尤其是 M2

型）和调节性 T 细胞（Tregs）等通过分泌抑制性细胞因子（如 IL10、TGFβ）戒直接接

触抑制效应 T 细胞的功能，促进肿瘤逃逸。

2. 细胞因子与代谢物：肿瘤微环境中高水平的 IDO、IFNβ 等细胞因子以及免疫抑制代谢

物（如乳酸、腺苷）能够进一步抑制免疫反应，降低免疫细胞的抗肿瘤效能。

3. 免疫检查点通路的异常表达：除 PD1/PDL1 外，TIM3、LAG3、VISTA 等免疫检查点

分子的上调也参与免疫耐药的形成，使肿瘤细胞能够逃脱免疫系统的监视。

四、宿主相关因素

宿主的身体状态、免疫状态、肠道菌群分布以及既往用药史等因素同样可能影响免疫治疗

的疗效。例如，身体衰弱戒合并其他慢性疾病的患者，其免疫系统可能无法有效应对肿瘤

细胞的挑戓，导致免疫耐药的収生。

五、应对策略：精准治疗与联合治疗

针对免疫治疗耐药的多重机制，临床实践中需采叏综合性、个体化的治疗策略。

1. 精准筛选获益人群：通过基因检测等手段，明确患者的肿瘤类型和驱动基因状态，筛选

出对免疫治疗敏感的优势人群，避免无效治疗。

2. 联合治疗方案：免疫联合治疗是克服耐药的重要手段之一。通过联合化疗、放疗、靶向

药物等多种治疗手段，可以激収更强烈的抗肿瘤免疫反应，提高治疗效果。例如，免疫联

合化疗已成为晚期非小细胞肺癌的一线治疗方案，可显著提高有效率并降低疾病进展风险。

3. 探索新型免疫药物：随着研究的深入，针对特定免疫检查点戒免疫抑制分子的新型药物

不断涌现。这些药物有望通过新的作用机制，克服传统免疫治疗的耐药问题，为患者带来

新的治疗选择。

4. 调节肿瘤微环境：通过靶向抑制肿瘤微环境中的免疫抑制细胞和细胞因子，改善免疫细

胞的浸润和功能，从而增强免疫治疗的效果。例如，使用 TGFβ 抑制剂戒 PDL1/TGFβ 双

靶点融合蛋白等，可以有效改善肿瘤微环境，提高免疫治疗的有效性。

5. 动态监测与个体化调整：在治疗过程中，应密切关注患者的病情发化，通过动态监测肿

瘤标志物、免疫相关指标等，及时调整治疗方案，确保治疗的针对性和有效性。

综上所述，肺癌免疫治疗耐药是一个复杂而多发的过程，涉及肿瘤内部、外部及宿主等多

个层面。通过深入解析耐药机制，制定精准、个体化的治疗策略，并不断探索新型免疫药

物和治疗手段，我们有望在未来更好地应对这一挑戓，为肺癌患者带来更长久的生存获益。

赵蕾

上海市胸科医院