探索肝癌治疗新篇章：Lenvatinib 及其联合 Gefitinib 对肝癌免疫微环境的调控作 用

探索肝癌治疗新篇章：Lenvatinib 及其联合 Gefitinib 对肝癌免疫微环境的调控作 用

在医学领域，肝癌（特别是肝细胞癌，HCC）作为一种高度侵袭性的恶性肿瘤，其治疗一直 是科研与临床关注的重点。近年来，随着免疫治疗和靶向治疗的飞速发展，科学家们不断探 索新的治疗方法以改善肝癌患者的预后。其中，Lenvatinib 及其与 Gefitinib 的联合疗法在调 控肝癌免疫微环境方面展现出了令人瞩目的潜力。本文将深入浅出地探讨这一治疗策略的原 理及其对肝癌治疗的潜在影响。

一、肝癌治疗现状与挑战

肝癌是全球范围内常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率均居高不下。传统治疗手段如手 术、化疗和放疗在肝癌治疗中扮演着重要角色，但其疗效往往受限于疾病的分期和患者的个 体差异。特别是对于晚期肝癌患者，这些治疗手段的效果有限，亟需新的治疗策略来延长生 存期并改善生活质量。

二、Lenvatinib：多靶点酪氨酸激酶抑制剂的崛起

Lenvatinib 是一种口服的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，通过抑制多种生长因子受体的信 号传导，包括血管内皮生长因子受体（VEGFR）、血小板源性生长因子受体（PDGFR）和成 纤维细胞生长因子受体（FGFR）等，从而抑制肿瘤血管生成和肿瘤细胞的增殖。自获批用 于晚期 HCC 的一线治疗以来，Lenvatinib 在延长患者生存期方面取得了显著成效。然而，单 一使用 Lenvatinib 的临床疗效仍有限，部分患者在治疗过程中会出现耐药性。

三、EGFR 与 Gefitinib：联合治疗的新希望

表皮生长因子受体（EGFR）是另一种在多种肿瘤中广泛表达的受体，其异常激活与肿瘤细 胞的增殖、迁移和侵袭密切相关。Gefitinib 是一种 EGFR 抑制剂，通过阻断 EGFR 的信号传导， 抑制肿瘤细胞的生长。研究人员发现，在 Lenvatinib 治疗无效的中晚期肝癌患者中，将 Gefitinib 与 Lenvatinib 联用能够打破肿瘤的耐药性，有效抑制肝癌的发展。

这一发现基于 CRISPR-Cas9 基因筛选技术的深入研究，揭示了 Lenvatinib 对 EGFR 的抑制在肝 癌 中 具 有 合 成 致 死 效 应 。 进 一 步 的 研 究 表 明 ， Lenvatinib 抑 制 FGFR 后 ， 会 反 馈 激 活 EGFR-pak2-erk5 信号轴，而该信号轴可被 Gefitinib 阻断，从而增强抗肿瘤效果。

四、调控肝癌免疫微环境的新机制

免疫微环境是指肿瘤周围由免疫细胞、细胞因子及细胞外基质等成分构成的复杂网络，对肿 瘤的发生、发展和治疗反应具有重要影响。Lenvatinib 及其与 Gefitinib 的联合疗法不仅直接 作用于肿瘤细胞，还通过调控免疫微环境来增强抗肿瘤效果。

研究表明，Lenvatinib 能够抑制 FGFR4 信号通路，下调肿瘤细胞 PD-L1 的表达，并限制调节 性 T 细胞（Treg）的分化，从而改善肿瘤免疫微环境。PD-L1 是一种重要的免疫检查点分子， 能够抑制 T 细胞的活化，促进肿瘤免疫逃逸。而 Treg 细胞则具有免疫抑制作用，能够抑制

抗肿瘤免疫反应。通过抑制 FGFR4 信号通路，Lenvatinib 降低了 PD-L1 的表达，减少了 Treg 细胞的浸润，从而增强了抗肿瘤免疫反应。

此外，当 Lenvatinib 与 Gefitinib 联合使用时，不仅增强了直接抑制肿瘤细胞的效果，还进一 步改善了肿瘤免疫微环境。在具备免疫反应的小鼠模型中，这一联合疗法导致了 CD8 阳性 T 细胞和自然杀伤细胞对肿瘤的浸润增加，同时减少了具有免疫抑制能力的肿瘤相关巨噬细胞 的数目。这意味着该联合疗法有可能重塑肿瘤微环境，从而改善其他组合疗法的治疗效果。

五、临床应用与未来展望

目前，Lenvatinib 与 Gefitinib 的联合疗法已在临床实验中显示出良好的疗效和安全性。在一 项针对已接受 Lenvatinib 治疗并产生耐药性的晚期肝癌患者的研究中，4-8 周的组合疗法治 疗后，4 名患者获得确认的部分缓解，4 名患者疾病稳定。这一结果令人鼓舞，为晚期肝癌 患者提供了新的治疗选择。

展望未来，随着对肿瘤免疫微环境调控机制的深入研究，Lenvatinib 及其联合疗法有望在肝 癌治疗中发挥更加重要的作用。同时，科学家们也在不断探索其他靶向药物和免疫检查点抑 制剂的联合应用，以期进一步提高肝癌治疗的疗效和安全性。

结语

Lenvatinib 及其与 Gefitinib 的联合疗法为肝癌治疗带来了新的希望。通过调控肿瘤免疫微环 境，这一疗法不仅直接抑制肿瘤细胞的生长，还增强了抗肿瘤免疫反应，为晚期肝癌患者提 供了更为有效的治疗选择。随着研究的深入和技术的进步，我们有理由相信，肝癌的治疗将 迎来更加光明的未来。

宗翊

第二军医大学第三附属医院长海院区