免疫疗法在胆道肿瘤（BTC）治疗中的探索与应用

免疫疗法在胆道肿瘤（BTC）治疗中的探索与应用

胆道肿瘤（Biliary Tract Cancer, BTC），包括肝内胆管癌、肝外胆管癌、胆囊癌等多种类型， 是一种高度恶性的消化系统肿瘤。其发病率虽相对较低，但因其起病隐匿、早期症状不明显， 多数患者在确诊时已处于中晚期，治疗难度大，预后较差。近年来，随着免疫疗法的发展， BTC 的治疗格局正逐步发生变化。本文将从 BTC 的病理生理基础出发，探讨免疫疗法在 BTC 治疗中的应用及其原理。

一、BTC 的病理生理基础

BTC 起源于胆道上皮细胞，其发生发展与胆道慢性炎症密切相关。长期的胆道炎症可以促进 肿瘤微环境（TME）的形成，导致胆管上皮内瘤变，进而发展为原位癌并可能伴随远处转移。 在这个过程中，胆道肿瘤细胞会分泌免疫抑制物质，形成免疫抑制微环境，使肿瘤细胞能够 逃避免疫系统的监视和攻击，从而促进肿瘤的生长和转移。

二、免疫疗法的原理

免疫疗法是一种通过激活或恢复患者自身免疫系统来对抗肿瘤的治疗方法。在 BTC 的治疗中， 免疫疗法主要围绕免疫检查点抑制剂（ICIs）展开。免疫检查点是指免疫系统中一系列能够 抑制 T 淋巴细胞活化和增殖的分子，如 PD-1/PD-L1 和 CTLA-4 等。这些分子在正常情况下有 助于维持免疫系统的平衡，防止过度免疫反应对机体造成伤害。但在肿瘤微环境中，肿瘤细 胞会利用这些免疫检查点分子来逃避免疫系统的攻击。

三、免疫疗法在 BTC 中的应用

1. PD-1/PD-L1 抑制剂

PD-1/PD-L1 是目前研究最为深入的免疫检查点之一。PD-L1 在 BTC 细胞表面表达，与 T 淋巴细胞表面的 PD-1 结合后，会抑制 T 淋巴细胞的活化和增殖，导致肿瘤免疫逃逸。 PD-1/PD-L1 抑制剂通过阻断这一结合过程，使 T 淋巴细胞重新获得活化能力，从而恢复机体 的抗肿瘤免疫反应。多项临床试验表明，PD-1/PD-L1 抑制剂在晚期 BTC 患者中具有一定的疗 效，尽管总体反应率不高，但为部分患者带来了显著的生存获益。

2. 联合治疗方案

鉴于单一免疫治疗的局限性，研究者们开始探索免疫疗法与其他治疗手段的联合应用。 化疗、靶向治疗、放疗等疗法可以通过不同的机制增强免疫治疗的效果。例如，化疗可以增 加肿瘤细胞表面 HLA 分子的表达，促进抗原提呈，从而增强免疫系统的识别能力；靶向治 疗可以针对肿瘤细胞的特定信号通路进行抑制，破坏肿瘤微环境的稳态，使肿瘤细胞更易受 到免疫系统的攻击。在 BTC 治疗中，PD-1/PD-L1 抑制剂联合吉西他滨和顺铂的化疗方案已显 示出较好的疗效和安全性，成为晚期 BTC 的一线治疗方案之一。

3. 新型免疫疗法

除了传统的 PD-1/PD-L1 抑制剂外，研究者们还在不断探索新型免疫疗法。例如，双功能 融合蛋白如 Bintrafusp alfa（M7824），通过同时抑制 TGF-β信号传导和 PD-L1 途径，能够更 有效地改变肿瘤微环境，增强免疫治疗效果。此外，过继细胞免疫治疗、肿瘤疫苗等新型免 疫疗法也在 BTC 治疗中展现出潜力。

四、结语

免疫疗法为 BTC 的治疗带来了新的希望。尽管目前仍存在诸多挑战和未解之谜，但随着研究 的深入和技术的进步，我们有理由相信免疫疗法将在 BTC 的治疗中发挥越来越重要的作用。 未来，通过优化免疫治疗策略、探索联合治疗方案以及开发新型免疫疗法等手段，我们有望 为 BTC 患者带来更加有效、安全的治疗方案，提高患者的生活质量和生存期。

杨诚

第二军医大学第三附属医院长海院区