CTLA-4 单克隆抗体：免疫治疗的利器与疾病原理探索

CTLA-4 单克隆抗体：免疫治疗的利器与疾病原理探索

在现代医学的浩瀚星空中，免疫治疗以其独特的视角和强大的潜力，为众多难治性疾病的治 疗开辟了新的道路。其中，CTLA-4 单克隆抗体作为免疫治疗的重要成员，正逐步展现出其 在肿瘤治疗领域的卓越价值。本文将深入探讨 CTLA-4 单克隆抗体的作用机制、疾病原理及 其在临床治疗中的应用，以期为公众提供一次全面而深入的科普之旅。

一、CTLA-4 与免疫系统的平衡

免疫系统，作为人体内的“防御军队”，时刻守护着我们的健康。然而，免疫系统的活性并 非越高越好，过度的免疫反应可能导致自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎、系统性红斑狼 疮等。为了维持这种微妙的平衡，人体进化出了一系列“刹车机制”，其中 CTLA-4（细胞 毒性 T 淋巴细胞相关抗原-4）就是关键的免疫检查点之一。

CTLA-4 是一种表达在 T 细胞表面的蛋白受体，主要功能是抑制 T 细胞的过度活化。在正常 情况下，CTLA-4 通过与 B7 分子（CD80 和 CD86）结合，抑制 T 细胞的增殖和活化，从而防 止免疫系统过度攻击正常组织细胞。然而，在肿瘤微环境中，肿瘤细胞利用这一机制，通过 高表达 CTLA-4 的配体，向免疫细胞传递“别杀我”的信号，逃避免疫系统的监视和清除。

二、CTLA-4 单克隆抗体的作用机制

CTLA-4 单克隆抗体，如伊匹木单抗（Ipilimumab），是一种针对 CTLA-4 受体的特异性抗体。 它通过阻断 CTLA-4 与 B7 分子的结合，解除对 T 细胞的抑制作用，从而激活免疫系统，增强 抗肿瘤免疫反应。然而，近年来的研究表明，CTLA-4 单克隆抗体的作用机制可能远比“免 疫检查点阻断”假说复杂。

研究发现，CTLA-4 主要表达在调节性 T 细胞（Treg）上，这些细胞在免疫系统中扮演着抑制 过度免疫应答的角色。CTLA-4 单克隆抗体不仅能够通过阻断 CTLA-4/B7 相互作用来激活 T 细 胞，还可能通过抗体介导的 ADCC（抗体依赖的细胞介导的细胞毒性）效应，清除肿瘤局部 高表达的 Treg 细胞，从而解除其免疫抑制效应，进一步促进抗肿瘤免疫反应。

三、CTLA-4 单克隆抗体在临床治疗中的应用

自 2011 年伊匹木单抗成为世界上首个获批的 CTLA-4 抑制剂以来，CTLA-4 单克隆抗体在肿瘤 治疗领域的应用不断拓展。目前，伊匹木单抗已被用于治疗多种类型的癌症，包括黑色素瘤、 肾癌、前列腺癌和肺癌等。在肝癌的免疫治疗中，伊匹木单抗与 PD-1 抗体（如纳武利尤单 抗）的联合治疗方案也显示出良好的疗效和安全性。

例如，CheckMate 040 研究评估了接受索拉非尼治疗的晚期肝细胞癌（HCC）患者，应用伊 匹木单抗和纳武利尤单抗联合治疗的疗效。结果显示，联合治疗的客观缓解率（肿瘤缩小概 率）为 32%，患者中位生存期为 23 个月，显著优于单一治疗。尽管联合治疗带来了显著的 疗效提升，但也伴随着较高的免疫相关不良反应风险，如皮疹、腹泻、结肠炎等。因此，在 使用 CTLA-4 单克隆抗体时，医生需要密切监测患者的病情变化，及时调整治疗方案，以确 保治疗的安全性和有效性。

四、展望与挑战

随着对 CTLA-4 靶点的深入理解以及药物作用机制的进一步研究，CTLA-4 单克隆抗体在肿瘤 治疗中的应用前景将更加广阔。然而，如何降低免疫相关不良反应的发生率、提高治疗的安 全性和有效性，仍是当前面临的重要挑战。此外，随着新型免疫治疗药物的不断涌现，如何 优化联合治疗方案、实现个体化治疗，也是未来研究的重点方向。

总之，CTLA-4 单克隆抗体作为免疫治疗的重要工具，正逐步改变着我们对肿瘤治疗的认识 和实践。通过不断探索和创新，我们有理由相信，在未来的某一天，这一利器将为我们战胜 癌症提供更加有力的支持。

袁震

上海市闵行区中心医院