非小细胞肺癌 EGFR 突变与三代 TKI 耐药后的后线治疗选择：医疗科普解读

非小细胞肺癌 EGFR 突变与三代 TKI 耐药后的后线治疗选择：医疗科普解读

非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的类型之一，其中表皮生长因子受体（EGFR）突变 是驱动该疾病进展的关键因素之一。针对 EGFR 突变的靶向治疗药物，尤其是三代 EGFR 酪 氨酸激酶抑制剂（TKI）如奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼等，已成为 EGFR 敏感突变 NSCLC 患者的一线标准治疗方案。然而，随着治疗的进行，耐药性问题不可避免地出现，这要求医 生和患者共同面对并探索后续的治疗策略。本文将从疾病原理、耐药机制及后线治疗选择等 方面，对非小细胞肺癌 EGFR 突变患者使用三代 TKI 耐药后的治疗进行科普解读。

一、EGFR 突变与三代 TKI 的治疗原理

EGFR 是一种跨膜受体酪氨酸激酶，其突变可导致信号通路异常激活，促进肿瘤细胞的增殖、 存活和侵袭。三代 EGFR-TKI 通过特异性地抑制 EGFR 及其突变体的酪氨酸激酶活性，阻断下 游信号通路的传导，从而达到抑制肿瘤生长的目的。这些药物在 EGFR 敏感突变 NSCLC 患者 中显示出显著的疗效，显著延长了患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

二、三代 TKI 耐药机制

尽管三代 EGFR-TKI 在 EGFR 敏感突变 NSCLC 患者中取得了显著疗效，但获得性耐药仍然是不 可避免的。耐药机制复杂多样，总体上可分为 EGFR 依赖性和 EGFR 非依赖性两大类。EGFR 依赖性耐药主要包括 EGFR 基因或蛋白本身的二次或三次突变，如 T790M 和 C797S 等，这些 突变使得 EGFR-TKI 无法有效靶向杀伤肿瘤细胞。EGFR 非依赖性耐药则涉及 EGFR 之外的致 癌途径异常激活，如 MET 扩增、BRAF 突变、HER2 扩增等，这些途径的激活使得肿瘤细胞 能够逃逸 EGFR-TKI 的抑制作用。

三、后线治疗选择及证据支持

针对三代 EGFR-TKI 耐药后的非小细胞肺癌患者，后线治疗的选择需根据患者的具体情况和 耐药机制进行个体化制定。以下是一些主要的治疗策略及证据支持：

1. 更换为含铂双药化疗：

- 证据支持：多项临床研究显示，对于三代 EGFR-TKI 耐药后的患者，含铂双药化疗仍具

有一定的疗效。CSCO 指南以 2A 类证据 I 级推荐该方案作为后线治疗的基础。

2. 探索新的靶向治疗药物：

- 四代 EGFR-TKI：目前，针对 C797S 等耐药突变的四代 EGFR-TKI 正在研发中，如 BLU-945、

BLU-701 等，这些新药有望克服三代 TKI 的耐药问题。

- 联合靶向治疗：对于出现 MET 扩增等旁路激活的患者，可采用 EGFR 抑制剂联合 MET

抑制剂的治疗方案，如奥希替尼联合赛沃替尼，显示出一定的疗效。

3. 免疫治疗：

- 证据与争议：免疫治疗在 EGFR 突变 NSCLC 患者中的疗效尚存争议。尽管有研究显示联 合免疫疗法可能带来一定的生存获益，但总体效果并不显著，可能受限于 PD-L1 表达水平、 免疫抑制微环境等因素。

4. 其他新型疗法：

- ADC 药物：如 HER3-DXd 等抗体偶联药物，在 EGFR 突变 NSCLC 患者中显示出一定的疗

效，为后线治疗提供了新的选择。

- 双特异性抗体：如 Amivantamab，可同时靶向 EGFR 和 MET，为耐药患者提供了新的治

疗思路。

四、指南推荐与个体化治疗

NCCN、CSCO 等国际国内权威指南均强调，对于三代 EGFR-TKI 耐药后的非小细胞肺癌患者， 应首先进行基因检测以明确耐药机制，然后根据患者的具体情况制定个体化治疗方案。对于 无明确耐药机制的患者，含铂双药化疗仍是常规选择。对于存在特定耐药突变的患者，则应 考虑相应的靶向治疗药物或联合治疗方案。

五、结语

非小细胞肺癌 EGFR 突变患者在使用三代 EGFR-TKI 治疗后出现耐药是临床治疗中不可避免的 难题。面对这一挑战，医生需结合患者的具体情况和耐药机制，制定个体化的后线治疗方案。 随着医学技术的不断进步和新型药物的研发，我们有理由相信，未来将有更多更好的治疗手 段出现，为这些患者带来更长久的生存获益。

郭晓红

惠州市中心人民医院