CD3双抗或可拿下实体瘤？

攻克三大“黄金点”：难点·痛点·突破点，CD3 双抗或可拿下实体瘤

近年来，靶向免疫检查点的抗体在临床上取得突破性进展的东风，吹热免疫肿瘤学领域， 使科学界对这一领域的研究兴趣高涨，进而推动了癌症免疫治疗和双抗作用模式的扩张。 然而，相较于血液瘤，CD3-BsAbs 在实体瘤的治疗中面临着明显的障碍，影响了 CD3- BsAbs 治疗的安全性并限制了其临床疗效。因此，确定 CD3-BsAbs 在实体瘤的难点和痛 点，探寻克服这些挑战的潜在突破点，或有助于制定针对性策略，产生更高效的临床治疗 效果，拿下实体瘤。 肿瘤现行双抗免疫疗法 CD3 双特异性抗体 CD3-双特异性抗体（CD3-BsAbs）是癌症免疫治疗领域中一种新兴的治疗方式。CD3- BsAbs 通过同时结合肿瘤细胞上表达的肿瘤相关抗原（TAA）和 T 细胞上的 CD3 发挥作 用。CD3-BsAbs 将这两种细胞类型交联，可以形成免疫突触，这种突触通过促进 T 细胞活 化，从而分泌炎症细胞因子和细胞溶解分子以杀死肿瘤细胞。 【难点·痛点】CD3 与实体瘤 临床研究表明，CD3-BsAbs 在血液瘤中似乎比在实体瘤中更有效，可能归因于 CD3- BsAbs 在实体瘤领域特有的几项挑战： 痛点 1：肿瘤抗原脱靶造成毒性 CD3-BsAbs 可以通过 TAA 臂结合到健康细胞上的相同抗原，使 T 细胞转向正常组织，导 致永久性组织破坏，产生靶向肿瘤外毒性。 痛点 2：TME 中低效应细胞浸润 在实体瘤中，T 细胞发挥功能首先需要渗透进入肿瘤内部。TME 中实体瘤因稀疏甚至没有 T 细胞浸润，阻止了 CD3-BsAbs 将 T 细胞交联到肿瘤细胞，从而限制了治疗效果。 痛点 3：免疫抑制 TME 实体瘤的 TME 中的多种免疫抑制细胞类型会影响效应 T 细胞的质量。此外，免疫检查点会 进一步降低肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的效应功能。 以上这些都是 CD3-BsAbs 现阶段在实体瘤领域所面临的挑战，要解决这些问题我们需要 在这些领域找到 CD3-BsAbs 的有效性和安全性之间的平衡点，从而扩大 CD3-BsAbs 在实 体瘤领域的治疗窗口。 【难点·痛点】CD3 与实体瘤 临床研究表明，CD3-BsAbs 在血液瘤中似乎比在实体瘤中更有效，可能归因于 CD3- BsAbs 在实体瘤领域特有的几项挑战： 痛点 1：肿瘤抗原脱靶造成毒性 CD3-BsAbs 可以通过 TAA 臂结合到健康细胞上的相同抗原，使 T 细胞转向正常组织，导 致永久性组织破坏，产生靶向肿瘤外毒性。 痛点 2：TME 中低效应细胞浸润 在实体瘤中，T 细胞发挥功能首先需要渗透进入肿瘤内部。TME 中实体瘤因稀疏甚至没有 T 细胞浸润，阻止了 CD3-BsAbs 将 T 细胞交联到肿瘤细胞，从而限制了治疗效果。 痛点 3：免疫抑制 TME 实体瘤的 TME 中的多种免疫抑制细胞类型会影响效应 T 细胞的质量。此外，免疫检查点会 进一步降低肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的效应功能。 以上这些都是 CD3-BsAbs 现阶段在实体瘤领域所面临的挑战，要解决这些问题我们需要 在这些领域找到 CD3-BsAbs 的有效性和安全性之间的平衡点，从而扩大 CD3-BsAbs 在实 体瘤领域的治疗窗口。

黄金点 2：免疫细胞浸润 > CD3-BsAbs 联合：考虑到实体瘤内 T 细胞的衰竭及有限数量，CD3-BsAbs 与其他疗法 相结合或许可以强化反应效果。临床前研究表明，CD3-BsAbs 联合治疗增加了肿瘤和免疫 细胞上的 PD-L1 以及 T 细胞上的 PD-1。 > 共刺激药物：共刺激信号可以增加 T 细胞扩增，从而增加效应 T 细胞的数量。临床前模 型研究表明，当与 CD3-BsAbs 联用时，抗 4-1BB 延长了 T 细胞活化并增强了抗肿瘤功 效。 黄金点 3：强化 T 细胞反应质量 > 削弱 T 细胞抑制信号：靶向免疫抑制细胞会耗尽免疫抑制细胞因子，从而降低 T 细胞的 抑制信号，改善其效应器功能。 > 触发 T 细胞上的刺激性受体：CD3-BsAbs 与共刺激抗体的组合已成功用于小鼠的多种 肿瘤模型中。如：CD3xPSMA、双抗与共刺激激动剂 4-1BB Ab 的组合强化了抗肿瘤功 效，提高了携带实体肿瘤小鼠的存活率。 小结 虽然 CD3-BsAbs 在实体瘤领域存在难点及痛点，但前述策略表明有很多前瞻性的策略组 合方法可以形成突破，或为 CD3-BsAbs 在实体瘤治疗领域带来更多的可能。 ACROBiosystems 百普赛斯优化开发了高度均一的高活性 CD3δ/ CD3ε, CD3γ/ CD3ε 系列 产品，经非还原电泳和 MALS 技术严格确认为 1:1 异源二聚体，在抗体药物的开发和筛 选、抗体药物的鉴定和质控、以及临床血药浓度分析等不同的应用技术平台中均表现出优 异的性能，经双特异性临床抗体验证，符合药物开发要求，可加速双抗药物的开发进程。

黄媚娟

四川大学华西医院