肝癌免疫治疗：策略、挑战与未来展望

近年来，肝癌的治疗策略已经从传统的手术、化疗和放疗，逐渐转向了更为精准和个体化的免疫治疗。本文旨在探讨肝癌免疫治疗的现状、挑战和未来方向，为肝癌患者提供更多的治疗选择和希望。

免疫治疗的策略

免疫检查点抑制剂

：免疫检查点抑制剂是一类能够阻断肿瘤细胞逃避免疫监视的蛋白质的药物。它们通过恢复T细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤能力，从而抑制肿瘤生长。在肝癌治疗中，免疫检查点抑制剂已显示出一定的疗效，但并非所有患者都有效，这提示我们需要进一步探索其作用机制和预测疗效的生物标志物。

免疫检查点抑制剂主要包括PD-1/PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂。PD-1/PD-L1抑制剂通过阻断PD-1与其配体PD-L1的结合，恢复T细胞的抗肿瘤活性。CTLA-4抑制剂则通过阻断CTLA-4与其配体B7的结合，增强T细胞的增殖和活化。在肝癌中，已有多个PD-1/PD-L1抑制剂（如nivolumab、pembrolizumab等）和CTLA-4抑制剂（如ipilimumab）开展临床试验，部分患者获得持久的肿瘤缓解。然而，免疫检查点抑制剂的疗效存在异质性，需要进一步探索其作用机制和预测疗效的生物标志物，如PD-L1表达水平、肿瘤突变负荷（TMB）等。

肿瘤疫苗

：肿瘤疫苗通过激活或增强机体对肿瘤抗原的免疫反应，从而达到治疗肿瘤的目的。在肝癌中，肿瘤疫苗的研究还处于早期阶段，但已有一些临床试验显示出其安全性和初步的疗效。

肿瘤疫苗主要包括全细胞疫苗、肽疫苗和树突状细胞（DC）疫苗等。全细胞疫苗通过将肿瘤细胞与免疫佐剂混合，刺激机体产生抗肿瘤免疫反应。肽疫苗则将肿瘤特异性抗原肽与免疫佐剂结合，直接激活特异性T细胞。DC疫苗通过将肿瘤抗原负载到DC上，再将DC回输给患者，激活特异性T细胞。在肝癌中，已有一些肿瘤疫苗（如GVAX、ALPVAX等）开展临床试验，显示出一定的安全性和疗效。然而，肿瘤疫苗的疗效仍需进一步验证，需要探索更有效的疫苗设计和免疫佐剂，以及联合其他治疗手段提高疗效。

细胞治疗

：细胞治疗，尤其是嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法，在某些血液肿瘤中已显示出惊人的疗效。在肝癌领域，由于肿瘤微环境的复杂性，细胞治疗的进展相对缓慢，但仍是未来研究的热点。

CAR-T疗法通过基因工程将肿瘤特异性抗原识别结构（CAR）转染到T细胞上，使T细胞获得特异性识别和杀伤肿瘤细胞的能力。在血液肿瘤中，CAR-T疗法已取得突破性进展，如CD19 CAR-T治疗B细胞急性淋巴细胞白血病。然而，在肝癌中，由于肿瘤微环境的免疫抑制作用，CAR-T疗法的疗效受到限制。为了克服这些障碍，研究者正在探索多种策略，如优化CAR的设计、联合免疫检查点抑制剂、改善T细胞的持久性和功能等。此外，其他类型的细胞治疗，如肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）疗法和自然杀伤（NK）细胞疗法，也在肝癌中展现出潜力，值得进一步研究。

面临的挑战

免疫微环境的复杂性

：肝癌的免疫微环境极为复杂，包括免疫抑制细胞（如调节性T细胞、髓系来源的抑制细胞等）和促进肿瘤生长的信号分子（如TGF-β、IL-10等）。深入研究这些因素对免疫治疗的影响，对于优化治疗方案至关重要。

为了克服免疫微环境的复杂性，研究者正在探索多种策略，如靶向免疫抑制细胞、阻断免疫抑制信号分子、调节肿瘤微环境中的代谢和缺氧等。此外，单细胞测序技术的发展为深入解析肿瘤免疫微环境提供了新的工具，有助于发现新的免疫治疗靶点和生物标志物。

生物标志物的发现

：目前，预测免疫治疗反应的生物标志物尚不明确。发现和验证这些标志物，将有助于筛选出最可能从免疫治疗中获益的患者。

为了发现免疫治疗的生物标志物，研究者正在探索多种策略，如利用基因组学、转录组学和蛋白质组学等多组学技术，以及利用人工智能和机器学习等计算方法。此外，免疫治疗反应的异质性提示我们需要综合多个生物标志物，构建预测模型，以提高预测的准确性和可靠性。

**联合治疗策略的优化

宗翊

第二军医大学第三附属医院长海院区