ROS1突变肺癌耐药性：认识靶点突变与治疗策略

ROS1突变肺癌是一种较为罕见的非小细胞肺癌（NSCLC）亚型，其发生率约占NSCLC的1-2%。随着医学研究的不断深入，ROS1酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已成为改善ROS1阳性NSCLC患者预后的关键治疗手段。然而，随着治疗的进行，耐药问题逐渐成为影响疗效的主要障碍。本文将探讨ROS1突变肺癌的耐药机制，并探讨相应的治疗策略。

ROS1靶点突变的耐药机制 ROS1基因重排是ROS1突变肺癌的主要驱动因素，其异常激活导致肿瘤细胞的增殖失控。在接受ROS1 TKI治疗的患者中，部分会出现ROS1靶点突变，这些突变可能导致药物结合位点的改变，使得药物无法有效抑制ROS1的活性，从而产生耐药性。常见的耐药突变包括G2032R、L2026M等。这些突变不仅影响ROS1-TKI复合物的稳定性，还可能降低药物的敏感性，导致药物疗效下降。

旁路信号通路激活导致的耐药 除ROS1靶点突变外，旁路信号通路的激活也是导致ROS1突变肺癌耐药的重要因素之一。例如，MET基因扩增、HER2/3突变等可以激活PI3K/AKT/mTOR信号通路，这些信号通路的激活促进肿瘤细胞的存活和增殖，从而抵消ROS1 TKI的治疗效果。因此，抑制这些旁路信号通路已成为克服耐药的重要研究方向。

表型转换与耐药 部分ROS1突变肺癌患者在TKI治疗过程中可能出现组织学类型的转变，例如从非小细胞肺癌转变为小细胞肺癌（SCLC）。这种表型转换可能与上皮-间充质转化（EMT）相关，导致药物敏感性下降。因此，针对SCLC的治疗策略可能有助于控制疾病进展，并提高治疗效果。

新一代ROS1 TKI的开发 针对耐药突变开发的新一代ROS1 TKI，例如Repotrectinib等，显示出对ROS1 G2032R等突变的良好活性。这些新药的发现为克服耐药提供了新的治疗选择，有望为患者带来更好的治疗效果。

联合治疗策略 联合抑制ROS1和旁路信号通路可能是克服耐药的有效策略。例如，将ROS1 TKI与MEK抑制剂、CDK4/6抑制剂等药物联合使用，可同时阻断ROS1和下游信号通路，从而提高治疗效果。

个体化治疗的重要性 基于耐药机制的个体化治疗是未来ROS1突变肺癌治疗的发展方向。通过液体活检、组织活检等手段明确耐药机制，为患者制定个体化治疗方案，有望实现精准治疗，提高治疗效果。

综上所述，ROS1突变肺癌的耐药机制复杂多样，深入研究其耐药机制并探索新的治疗策略对于改善患者预后具有重要意义。随着新药研发和个体化治疗的不断进展，ROS1突变肺癌患者将迎来更多治疗希望。未来的研究需聚焦于耐药机制的深入理解和新药的开发，以期为患者提供更为有效和精准的治疗方案。

韩琤波

中国医科大学附属盛京医院