靶向CD20与PD-1抑制剂：华氏巨球蛋白血症免疫疗法的新策略

华氏巨球蛋白血症（Waldenström's macroglobulinemia，简称WM）是一种罕见的淋巴浆细胞淋巴瘤，以骨髓中B淋巴细胞异常增殖及血清中IgM单克隆丙种球蛋白显著升高为特征。近年来，免疫疗法的出现为WM的治疗带来了新的希望，尤其是靶向CD20的利妥昔单抗和PD-1抑制剂帕博利珠单抗的联合应用，已经显示出显著的疗效。

首先，让我们简要了解WM的病理机制。WM的发病机制涉及B淋巴细胞的异常增殖，这些细胞在骨髓中累积，导致贫血、出血倾向和高粘度综合征等症状。此外，WM细胞产生的IgM单克隆丙种球蛋白可干扰正常的血液流动，导致一系列临床症状，如视力模糊、头痛、乏力和神经系统症状等。这些症状严重影响患者的生活质量。

利妥昔单抗是一种靶向CD20的单克隆抗体，能够特异性识别并结合到B细胞表面的CD20分子。CD20是一种在成熟B细胞表面表达的磷脂鞘糖蛋白，与B细胞活化、增殖和分化密切相关。利妥昔单抗通过多种机制清除CD20阳性的B细胞，包括抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）、补体依赖性细胞毒性（CDC）和直接诱导细胞凋亡。ADCC是指利妥昔单抗结合到B细胞表面后，通过Fc段与自然杀伤（NK）细胞、巨噬细胞等免疫细胞表面的Fc受体结合，促使这些免疫细胞释放穿孔素和颗粒酶，直接杀伤B细胞。CDC是指利妥昔单抗与B细胞表面CD20结合后，激活补体系统，形成膜攻击复合物，导致B细胞膜破裂和细胞死亡。直接诱导细胞凋亡是指利妥昔单抗与CD20结合后，通过内化和内质网应激等途径，激活B细胞内的凋亡信号通路，促使B细胞走向程序性死亡。

对于WM患者而言，利妥昔单抗能够有效减少肿瘤细胞负担，改善症状。多项临床研究证实，利妥昔单抗单药治疗WM的总有效率可达40%~60%，显著改善患者的血红蛋白水平、血小板计数和IgM水平。利妥昔单抗的不良反应主要为输液反应和感染，大多数患者能够耐受。

PD-1抑制剂帕博利珠单抗则通过阻断PD-1与其配体PD-L1之间的相互作用，解除肿瘤细胞对T细胞的免疫抑制，从而恢复T细胞对肿瘤细胞的杀伤能力。PD-1/PD-L1信号通路是肿瘤免疫逃逸的重要机制之一。在WM中，肿瘤细胞常常高表达PD-L1，与T细胞表面的PD-1结合后，抑制T细胞的活化和增殖，使肿瘤细胞逃避免疫系统的监控。帕博利珠单抗作为一种人源化单克隆抗体，能够特异性结合PD-1，阻断PD-1/PD-L1相互作用，恢复T细胞的抗肿瘤活性。

联合使用利妥昔单抗和帕博利珠单抗的免疫疗法在WM治疗中显示出协同效应。一方面，利妥昔单抗能够直接减少肿瘤细胞数量，降低IgM单克隆丙种球蛋白的水平；另一方面，帕博利珠单抗能够恢复和增强免疫系统对残留肿瘤细胞的攻击能力。这种双重作用机制不仅能够提高治疗效果，还能够延长患者的生存期，并改善生活质量。一项Ⅱ期临床研究显示，利妥昔单抗联合帕博利珠单抗治疗复发/难治性WM的客观缓解率可达70%以上，中位无进展生存期超过24个月，且安全性可控。

综上所述，靶向CD20与PD-1抑制剂的联合免疫疗法为复发/难治性WM患者提供了新的治疗选择。随着免疫疗法研究的深入，我们期待未来能够开发出更多有效的治疗方案，为WM患者带来更大的生存获益。同时，我们也需要关注免疫疗法的长期疗效和安全性，优化治疗方案，使更多患者从免疫治疗中获益。此外，针对WM的发病机制，开发新的作用靶点和治疗策略，如B细胞受体信号通路抑制剂、表观遗传学修饰剂等，也是未来研究的重要方向。通过多学科、多手段的综合治疗，我们有望进一步提高WM患者的疗效和生活质量，为这一罕见疾病的治疗带来新的突破。

孙丽丽

哈尔滨医科大学附属第一医院南岗院区