非小细胞肺癌免疫治疗的原理与实践

非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的类型，占所有肺癌病例的大约85%。随着医学技术的不断进步，非小细胞肺癌的治疗手段日益丰富，包括手术切除、化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗以及综合治疗等。这些治疗方法的选择需要根据患者的具体情况，如肿瘤分期、分子分型和患者的整体健康状况进行个体化选择。

免疫治疗的基本原理

免疫治疗是一种相对较新的治疗方法，其核心原理是通过激活或增强患者自身的免疫系统来识别和攻击癌细胞。在非小细胞肺癌中，免疫治疗主要依赖于免疫检查点抑制剂，这些药物能够阻断癌细胞用来逃避免疫系统监控的信号通路，从而使免疫系统重新获得识别和攻击肿瘤细胞的能力。免疫检查点抑制剂主要针对两个关键蛋白：PD-1（程序性死亡蛋白1）及其配体PD-L1（程序性死亡配体1）。正常情况下，PD-1与PD-L1结合可以防止免疫系统过度激活，但在肿瘤细胞表面，PD-L1的异常表达会误导免疫细胞，使其认为肿瘤细胞是“自己人”，从而避免被攻击。免疫检查点抑制剂通过阻断PD-1与PD-L1的结合，恢复免疫系统对肿瘤细胞的识别和杀伤功能。

免疫治疗的实践应用

免疫治疗在非小细胞肺癌中的应用主要体现在以下几个方面：

一线治疗

：对于部分PD-L1表达水平较高的患者，免疫检查点抑制剂可以作为一线治疗方案，单独或与化疗联合使用。研究表明，PD-L1高表达的患者接受免疫检查点抑制剂治疗的疗效优于传统化疗。例如，PD-L1表达水平≥50%的患者，接受PD-1抑制剂帕博利珠单抗（pembrolizumab）单药治疗的客观缓解率（ORR）可达44%，而接受化疗的ORR仅为29%。

二线及后线治疗

：对于一线化疗后疾病进展的患者，免疫治疗可以作为后续治疗方案。多项临床研究证实，免疫检查点抑制剂在二线及后线治疗中显示出良好的疗效和安全性。例如，在PD-L1表达水平≥1%的患者中，接受PD-L1抑制剂阿特珠单抗（atezolizumab）与多西他赛（docetaxel）联合治疗的中位总生存期（OS）可达13.8个月，而接受多西他赛单药治疗仅为9.6个月。

维持治疗

：在一些情况下，免疫治疗可以作为维持治疗，以延长患者无疾病进展的时间。维持治疗是指在诱导治疗（如化疗）后，继续给予治疗以延长疗效。免疫检查点抑制剂因其长效性和较低的毒性，被认为是理想的维持治疗药物。例如，在PD-L1表达水平≥1%的患者中，接受PD-1抑制剂纳武利尤单抗（nivolumab）维持治疗的中位无进展生存期（PFS）可达5.1个月，而接受安慰剂为3.9个月。

联合治疗

：免疫治疗与其他治疗手段如化疗、放疗或靶向治疗的联合使用，可以提高治疗效果，尤其是在某些特定的分子亚型中。免疫治疗联合化疗可以增强免疫应答，提高疗效；免疫治疗联合放疗可以促进肿瘤抗原释放，增强免疫记忆。此外，免疫治疗还可以与靶向治疗联合，针对特定的分子亚型，如EGFR突变或ALK重排的患者。例如，在EGFR突变阳性的患者中，免疫检查点抑制剂与EGFR-TKI联合使用可以提高疗效，延长生存期。

免疫治疗的挑战与未来展望

尽管免疫治疗为非小细胞肺癌患者带来了新的治疗希望，但它也存在一些挑战，包括治疗相关的副作用、个体响应差异以及预测哪些患者将从治疗中获益的难题。免疫治疗的副作用主要包括免疫相关性肺炎、肝炎、肠炎等，需要密切监测和管理。此外，不同患者对免疫治疗的反应差异很大，部分患者可能无法从治疗中获益，这就需要开发有效的生物标志物来预测患者的疗效。

未来的研究将聚焦于开发新的免疫治疗药物、优化治疗方案以及提高治疗的精准性，旨在进一步提高非小细胞肺癌患者的生存率和生活质量。例如，针对免疫微环境的调节剂、肿瘤疫苗、细胞治疗等新型免疫治疗药物正在研发中。同时，通过基因组学、蛋白质组学等多组学技术，深入研究肿瘤免疫微环境，可以为免疫治疗的个体化选择提供依据。随着对肿瘤生物学和免疫学机制的深入理解，我们有理由相信，免疫治疗将在非小细胞肺癌的治疗中扮演越来越重要的角色，为患者带来更长的生存时间和更好的生活质量。

刘杨

河南省肿瘤医院