RET基因突变：甲状腺髓样癌发病机制的新视角

甲状腺髓样癌（Medullary Thyroid Carcinoma, MTC）是一种罕见且侵袭性较强的甲状腺肿瘤，其发病率约占所有甲状腺癌的5%以下。MTC的最大特点是肿瘤细胞起源于甲状腺的C细胞，这些细胞主要负责产生降钙素。近年来，医学研究揭示了RET基因突变在甲状腺髓样癌发病机制中的重要作用。

RET基因，全称为Rearranged during Transfection，是一种细胞膜上的酪氨酸激酶受体，其功能主要涉及细胞的增殖、分化和存活。正常情况下，RET基因通过与神经胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）家族的配体结合，激活下游信号传导途径，从而对细胞功能进行调控。然而，在甲状腺髓样癌中，RET基因的突变导致这一信号传导过程出现异常，促使肿瘤细胞不受控制地增殖，形成肿瘤。

RET基因突变主要有两种形式：一种是基因重排，即RET基因与其他基因（如Meningioma 1, MEN1）发生融合，形成新的融合基因，这种突变称为RET融合；另一种是点突变，即RET基因的单个核苷酸序列发生改变，导致蛋白结构和功能的改变，这种突变称为RET点突变。这两种突变均可导致RET蛋白持续处于激活状态，从而促进肿瘤生长。

基因检测在甲状腺髓样癌的诊断和治疗中扮演着不可或缺的角色。通过检测RET基因突变，医生可以对患者进行早期诊断，评估患者的遗传风险，以及选择合适的靶向治疗方法。例如，针对RET基因突变的靶向治疗药物，如RET抑制剂，能够特异性抑制RET蛋白的活性，阻断异常信号传导，从而抑制肿瘤细胞的生长和扩散。

此外，甲状腺髓样癌的临床表现多样，可能包括颈部肿块、声音嘶哑、吞咽困难等症状。诊断通常依赖于血液降钙素水平的测定、影像学检查以及细针穿刺活检等。在治疗方面，手术切除是主要的治疗手段，对于晚期或转移性MTC患者，可能需要进行化疗、放疗或靶向治疗等综合治疗。

家族性甲状腺髓样癌（FMTC）和多发性内分泌腺瘤综合征（MEN2）是与RET基因突变密切相关的遗传性疾病，这些综合征患者的MTC发病率显著升高。因此，对这些综合征患者的家属进行RET基因筛查，有助于早期识别高风险个体，及时采取预防性措施。

尽管甲状腺髓样癌的治疗取得了一定的进展，但仍面临诸多挑战。例如，部分MTC患者对靶向治疗药物产生耐药，导致治疗效果受限。此外，MTC的预后因素复杂，包括肿瘤分期、病理类型、患者年龄等，需要综合评估以制定个体化治疗方案。

总之，甲状腺髓样癌是一种罕见但侵袭性较强的甲状腺肿瘤，RET基因突变在其发病机制中扮演着关键角色。通过基因检测技术的应用，我们可以更深入地了解MTC的分子机制，为患者提供更精准的诊断和治疗。未来，随着基因检测技术的进步和靶向治疗药物的研发，甲状腺髓样癌患者的生存获益有望进一步提高。同时，我们也需要关注MTC治疗中的挑战，如耐药性问题和预后因素评估，以期为患者带来更有效的治疗方案。

黄同海

深圳市人民医院