KRAS基因突变在胰腺癌中的角色及其治疗意义

胰腺癌是一种侵袭性强、预后差的恶性肿瘤。近年来，随着分子生物学研究的深入，KRAS基因突变在胰腺癌发病机制中的重要性日益被认识。KRAS基因位于12号染色体上，编码一种与细胞信号传导密切相关的小G蛋白，它在细胞增殖、分化和凋亡过程中发挥关键作用。在胰腺癌中，约90%的患者存在KRAS基因突变，使其成为该病最常见和最重要的驱动基因之一。

KRAS基因突变促进肿瘤细胞的增殖和侵袭。KRAS蛋白通过激活下游的RAF-MEK-ERK信号通路和PI3K-AKT信号通路，促进肿瘤细胞的增殖和存活，抑制细胞凋亡。同时，KRAS突变还与肿瘤细胞的上皮间质转化(EMT)密切相关，使肿瘤细胞获得侵袭和转移的能力。此外，KRAS突变还与肿瘤微环境的改变有关，通过影响肿瘤相关成纤维细胞等细胞的功能，促进肿瘤的血管生成和免疫逃逸。

KRAS基因突变导致胰腺癌对传统治疗的抵抗性。胰腺癌对化疗和放疗的反应性较差，与KRAS基因突变密切相关。KRAS突变激活的信号通路可促进肿瘤细胞的DNA损伤修复，降低化疗药物的杀伤效果；同时，KRAS突变还与肿瘤细胞对放疗的抗拒性有关，导致放疗效果不佳。此外，KRAS突变还与胰腺癌的手术切除困难和术后复发有关。

针对KRAS突变的靶向治疗是胰腺癌治疗的重要方向。近年来，针对KRAS G12C突变的口服靶向药物已取得突破性进展，可显著延长患者的无进展生存期和总生存期。此外，针对KRAS下游信号通路的靶向药物也在胰腺癌的治疗中显示出较好的疗效。同时，针对KRAS突变的抗体药物偶联物(ADC)等新型靶向治疗手段也在积极探索中。

KRAS突变的生物标志物识别对胰腺癌的精准治疗具有重要意义。KRAS突变的检测有助于胰腺癌的早期诊断和预后评估，指导个体化治疗方案的制定。同时，KRAS突变状态与免疫微环境的改变密切相关，KRAS突变阳性患者更可能从免疫治疗中获益。因此，KRAS突变的检测有助于筛选免疫治疗的优势人群。

免疫治疗联合应用是胰腺癌治疗的新策略。近年来，免疫检查点抑制剂在多种实体瘤的治疗中取得突破性进展。KRAS突变与肿瘤微环境中的免疫抑制相关，KRAS突变阳性患者更可能从免疫治疗中获益。免疫检查点抑制剂联合化疗或放疗等传统治疗手段，可进一步增强疗效。同时，针对KRAS下游信号通路的靶向药物联合免疫治疗，也是胰腺癌治疗的重要方向。

基因编辑技术在胰腺癌治疗中具有广阔的应用前景。CRISPR/Cas9等基因编辑技术可实现KRAS基因的定点敲除或替换，有望从源头阻断KRAS信号通路的异常激活。同时，基因编辑技术还可实现肿瘤特异性T细胞的制备，增强机体对肿瘤的免疫监视和清除能力。但基因编辑技术在胰腺癌治疗中的安全性和有效性尚需进一步研究。

总之，KRAS基因突变在胰腺癌的发生发展中发挥重要作用，针对KRAS突变的靶向治疗、免疫治疗等新型治疗手段为胰腺癌患者带来新的希望。未来，深入研究KRAS基因突变的分子机制，开发针对KRAS突变的新型治疗手段，有望进一步提高胰腺癌的治疗效果，改善患者预后。

金淑贤

江苏省人民医院