KRAS突变胰腺癌：靶向治疗的挑战与未来方向

KRAS基因突变在胰腺癌的发生、发展及治疗抵抗中扮演了关键角色。KRAS是小GTP酶家族的一员，通过激活下游的信号通路，如RAF/MEK/ERK、PI3K/AKT等，促进肿瘤细胞的增殖、存活和侵袭。约90%的胰腺癌患者携带有KRAS基因突变，其中最常见的是KRAS G12D、G12V和G12C等位点的突变。KRAS突变不仅激活肿瘤细胞内信号通路，还能诱导上皮间质转化（EMT）和改变肿瘤微环境。

EMT是指上皮细胞失去上皮特性，获得间质特性的过程，与肿瘤侵袭、转移和治疗抵抗密切相关。KRAS突变通过激活多种信号通路，促进EMT相关转录因子的表达，如Snail、Slug、ZEB1/2等，进而诱导EMT发生。此外，KRAS突变还能通过激活信号通路，促进肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）、免疫细胞等肿瘤微环境组分的活化，进一步促进肿瘤的进展和治疗抵抗。

针对KRAS突变的靶向治疗面临诸多挑战。KRAS蛋白高度保守，缺乏有效的药物结合位点，使得直接靶向KRAS蛋白变得困难。近年来，研究人员尝试开发多种策略来克服这一难题，包括：

针对KRAS突变的共价抑制剂，如Sotorasib（AMG 510）和Adagrasib（MRTX849），通过与KRAS G12C突变位点的半胱氨酸残基形成共价键，抑制KRAS的活性。这些药物已在部分KRAS G12C突变的晚期胰腺癌患者中显示出初步疗效。

针对KRAS下游信号通路的抑制剂，如MEK抑制剂曲美替尼、Selumetinib等，通过阻断下游信号通路，间接抑制KRAS突变肿瘤的生长。

针对KRAS突变肿瘤微环境的靶向治疗，如抗血管生成药物、免疫检查点抑制剂等，通过改变肿瘤微环境，增强传统化疗、放疗等治疗手段的疗效。

尽管如此，针对KRAS突变的靶向治疗仍面临诸多挑战，如原发性和获得性耐药、毒副作用等问题。未来研究方向包括：

深入研究KRAS突变肿瘤的生物学特性，发现新的治疗靶点和生物标志物。

开发新型KRAS靶向药物，如针对其他KRAS突变位点的共价抑制剂、KRAS降解剂等。

探索KRAS靶向治疗与其他治疗手段的联合应用，如与化疗、放疗、免疫治疗等联合，以提高疗效和克服耐药。

开展针对KRAS突变肿瘤微环境的靶向治疗，如针对CAFs、免疫细胞等的治疗策略。

总之，KRAS突变在胰腺癌的发生发展和治疗抵抗中发挥重要作用。针对KRAS突变的靶向治疗面临诸多挑战，但仍具有广阔的研究前景。未来需要多学科、多策略的合作，深入探索KRAS突变肿瘤的生物学特性，开发新型靶向治疗手段，以期为胰腺癌患者提供更有效的治疗选择。

罗金艳

江苏省人民医院