ROS1突变肺癌耐药性：新一代TKI与个体化治疗

非小细胞肺癌（NSCLC）是全球癌症死亡的主要原因之一，而ROS1基因重排作为一种关键的驱动基因变异，在NSCLC中约占1%至2%。这种基因重排导致ROS1蛋白过表达和持续激活，从而促进肿瘤细胞的增殖和生存。随着ROS1酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在临床的应用，部分ROS1阳性患者实现了显著的生存获益。然而，耐药性的出现给治疗带来了新的挑战。本文旨在探讨ROS1突变肺癌的耐药机制，并介绍克服耐药的策略，以期改善患者的预后。

ROS1突变肺癌耐药性的机制

ROS1基因重排引起的耐药性机制复杂多样，主要包括以下三个方面：

靶点突变

：长期使用TKI可能导致ROS1蛋白上的二次突变，如G2032R等，这些突变使得TKI无法有效结合并抑制ROS1蛋白的活性，从而导致耐药。靶点突变是耐药性产生的主要原因之一，因为它们直接影响药物的作用位点，使得药物无法发挥预期的抑制效果。

旁路信号通路激活

：肿瘤细胞可能通过激活其他信号通路，如c-MET、HER2等，绕过ROS1信号通路，维持肿瘤细胞的增殖和生存。旁路信号通路的激活使肿瘤细胞能够在ROS1信号被抑制的情况下继续生长，从而产生耐药。

表型转换

：部分肿瘤细胞可能从上皮型（Epithelial, Ep）转换为间充质型（Mesenchymal, Mes），这种表型转换可能导致TKI敏感性下降，从而产生耐药。表型转换涉及肿瘤细胞特性的改变，可能影响药物的靶向性和细胞对药物的反应。

克服耐药的策略

针对上述耐药机制，研究人员提出了以下几种克服耐药的策略：

新一代ROS1 TKI

：针对耐药突变，开发新一代TKI，如劳拉替尼（Lorlatinib）等。这些新一代TKI具有更强的抑制活性和更广的突变谱，可以有效抑制耐药ROS1蛋白。新一代TKI的开发是克服耐药性的关键，因为它们能够针对原有的耐药突变提供更有效的治疗选择。

联合治疗

：联合使用TKI和其他药物，如MEK抑制剂、CDK4/6抑制剂等，通过阻断旁路信号通路，抑制肿瘤细胞的增殖和生存。联合治疗策略能够针对多种信号通路，减少肿瘤细胞逃避单一药物治疗的可能性。

个体化治疗

：基于患者肿瘤的基因突变谱，制定个体化的治疗方案。这可能包括针对耐药突变的个体化TKI治疗，或联合其他靶向药物。个体化治疗能够根据患者的具体情况，提供最适宜的治疗方案，提高治疗效果。

总结

ROS1突变肺癌的耐药机制复杂多样，但通过新一代TKI、联合治疗及个体化治疗等策略，有望克服耐药，改善患者预后。未来，仍需进一步研究，探索更多的耐药机制，开发更有效的治疗手段，为ROS1突变肺癌患者带来更多治疗选择。随着精准医疗的发展，我们有理由相信，ROS1突变肺癌患者的治疗前景将更加光明。通过不断优化治疗方案，提高治疗效果，我们能够为患者提供更好的生活质量和生存预期。

陈申

上海市肺科医院