ROS1突变肺癌耐药机制与治疗策略综述

ROS1突变肺癌是一种占比相对较少的非小细胞肺癌（NSCLC）亚型，约占所有NSCLC患者的1-2%。尽管这种肺癌亚型较为罕见，但近年来分子靶向治疗的发展为ROS1突变肺癌的治疗带来了革命性的进步。然而，耐药性的问题一直限制着治疗效果的提升。本文将详细探讨ROS1突变肺癌的耐药机制，并总结当前的治疗策略。

耐药机制 ROS1突变肺癌耐药性的产生主要涉及三个方面：靶点基因的二次突变、旁路信号通路的激活以及肿瘤细胞表型的转换。

靶点基因的二次突变通常是指ROS1基因在初次突变后，再次发生突变，导致ROS1酪氨酸激酶域的结构发生改变，从而使得ROS1酪氨酸激酶抑制剂（TKI）无法有效地与其结合。常见的靶点突变包括G2032R、L2026M等。

旁路信号通路的激活指的是肿瘤细胞通过激活其他信号通路，例如EGFR、c-MET等，来绕过ROS1信号通路，继续推动肿瘤细胞的增殖。这种机制在ROS1突变肺癌的耐药性中扮演着重要的角色。

表型转换是指肿瘤细胞从上皮样（epithelial）表型转变为间充质样（mesenchymal）表型，这一变化会导致药物敏感性降低，并与上皮-间充质转化（EMT）过程密切相关。

治疗策略 针对ROS1突变肺癌耐药机制的治疗策略，目前主要包括新一代ROS1 TKI的开发、联合治疗的应用以及个体化治疗的实施。

（1）新一代ROS1 TKI的应用 新一代的ROS1 TKI在分子结构上进行了优化，能够克服部分由于靶点突变引起的耐药性。例如，Repotrectinib对G2032R、D2033N等突变显示出较好的抑制效果。这些新型药物为耐药患者提供了新的治疗选择。

（2）联合治疗的探索 联合治疗是指将ROS1 TKI与其他药物结合使用，以应对旁路信号通路激活引起的耐药性。例如，将ROS1 TKI与EGFR TKI联合使用，可以有效同时抑制ROS1和EGFR信号通路，从而提高治疗效果。同时，免疫治疗与ROS1 TKI的联合应用也在积极的研究之中。

（3）个体化治疗的实施 个体化治疗是根据患者特定的基因突变特点，选择最为适合的治疗方案。对于存在靶点突变的患者，可以选择使用新一代的ROS1 TKI；对于旁路信号通路激活的患者，则可以考虑采用联合治疗；而对于表型转换的患者，则需要通过综合评估来制定个体化的治疗方案。

综合考虑，ROS1突变肺癌的耐药机制复杂多变，需要综合考量靶点突变、旁路信号通路激活和表型转换等多种因素，制定出个体化的治疗策略。随着新一代ROS1 TKI的不断涌现和联合治疗策略的深入探索，ROS1突变肺癌的治疗前景将更加广阔和充满希望。未来的研究将继续致力于克服耐药性问题，寻找更有效的治疗手段，为患者带来更好的治疗效果和生活质量。

黄兵江

中山大学附属第五医院