FGFR基因异常激活对胆管癌肿瘤微环境的影响

胆管癌是一种起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，其发病率虽不高，但因其侵袭性强、预后差而备受关注。近年来，FGFR（成纤维细胞生长因子受体）基因异常激活在胆管癌的发生发展中扮演着越来越重要的角色。本文将对FGFR基因异常激活对胆管癌肿瘤微环境的影响进行详细阐述。

FGFR基因家族包括FGFR1-4四个成员，它们通过与配体结合激活下游信号通路，参与细胞增殖、分化、迁移等生物学过程。在胆管癌中，FGFR基因异常激活主要表现为基因突变、基因扩增和蛋白过表达等形式。研究表明，FGFR基因突变在胆管癌患者中的发生率约为10%-20%，且与肿瘤的侵袭性、预后不良密切相关。FGFR基因突变胆管癌细胞具有更强的增殖能力和侵袭性，更容易发生远处转移。

FGFR基因异常激活对胆管癌肿瘤微环境的影响主要体现在以下几个方面：

促进肿瘤血管生成：FGFR信号通路的持续激活可以促进血管内皮细胞的增殖和迁移，增加肿瘤血管密度，为肿瘤生长提供充足的营养和氧气。肿瘤血管生成是肿瘤发展的重要过程，它不仅为肿瘤细胞提供必需的营养和氧气，还有助于肿瘤细胞的侵袭和转移。

调控肿瘤免疫微环境：FGFR信号通路的异常激活会影响肿瘤微环境中免疫细胞的浸润和功能，如抑制T细胞的活化和增殖，促进调节性T细胞（Treg）和髓源性抑制细胞（MDSC）的聚集，从而抑制机体的抗肿瘤免疫应答。肿瘤免疫微环境在肿瘤的发生发展中起着重要作用，免疫抑制性细胞的聚集会削弱机体的抗肿瘤免疫应答，促进肿瘤的进展。

促进肿瘤上皮间质转化（EMT）：FGFR信号通路的激活可以诱导肿瘤细胞发生EMT，表现为上皮细胞标志物的丢失和间质细胞标志物的表达，从而增强肿瘤细胞的侵袭和转移能力。EMT是一种重要的生物学过程，它使肿瘤细胞获得间充质特性，增强其侵袭和转移能力。

诱导肿瘤细胞耐药：持续激活的FGFR信号通路可以促进肿瘤细胞对化疗药物的耐受，导致传统化疗效果不佳。肿瘤细胞的耐药性是肿瘤治疗的重要障碍，FGFR信号通路的激活可能通过多种机制诱导肿瘤细胞耐药，如影响药物代谢、促进DNA损伤修复等。

针对FGFR基因异常激活的胆管癌患者，FGFR抑制剂的应用为胆管癌的治疗提供了新的选择。目前已有多个FGFR抑制剂进入临床试验阶段，如厄达替尼、佩米替尼等，它们可以通过特异性抑制FGFR的活性，阻断下游信号通路，从而抑制肿瘤细胞的增殖和侵袭。初步临床研究结果显示，FGFR抑制剂在FGFR基因突变胆管癌患者中具有良好的疗效和耐受性。FGFR抑制剂为胆管癌患者提供了个体化治疗的新选择，有望改善这部分患者的预后。

总之，FGFR基因异常激活在胆管癌的发生发展中起关键作用，其对肿瘤微环境的影响涉及多个方面。FGFR抑制剂的应用为FGFR突变胆管癌患者提供了个体化治疗的新选择，有望改善这部分患者的预后。未来仍需进一步探索FGFR基因异常激活的分子机制，开发更多高效低毒的靶向治疗药物，为胆管癌患者带来新的希望。此外，FGFR抑制剂的临床应用也需要进一步评估其疗效和安全性，优化治疗方案，以期为胆管癌患者提供最佳的治疗选择。

吴祖群

浙江大学医学院附属第二医院解放路院区