ROS1突变肺癌的耐药机制：靶点突变与旁路信号通路激活

非小细胞肺癌（NSCLC）是一种常见的肺部恶性肿瘤，其治疗手段近年来取得了显著进展。特别在分子靶向治疗领域，针对特定基因突变的药物开发，为患者提供了更为精准的治疗选择。其中，ROS1基因融合作为NSCLC的一个重要驱动基因，已逐渐成为研究和治疗的热点。

ROS1基因融合导致酪氨酸激酶活性异常增强，促进肿瘤细胞的增殖与存活。第一代ROS1酪氨酸激酶抑制剂（TKI）通过抑制这一激酶活性，显示出对ROS1突变肺癌患者的良好疗效。然而，随着治疗的持续，耐药性问题逐渐显现，成为限制治疗效果的主要障碍。本文将详细探讨ROS1突变肺癌的耐药机制，并介绍当前克服耐药的治疗策略。

ROS1突变肺癌的耐药机制

耐药机制的复杂性是ROS1突变肺癌治疗中的一个挑战。目前，主要的耐药机制包括：

靶点突变

：在ROS1基因融合后，其酪氨酸激酶域的突变可能导致第一代ROS1 TKI无法有效结合，从而使得药物失去抑制效果。这些突变可能是原发性的，也可能是在治疗过程中获得的。

旁路信号通路激活

：肿瘤细胞可能通过激活其他信号通路，如c-MET、IGF-1R等，绕过ROS1信号通路，继续促进肿瘤生长。这种旁路激活导致传统ROS1 TKI治疗失效。

表型转换

：部分ROS1突变肺癌患者在治疗过程中可能发生病理类型的转变，例如从非小细胞肺癌转变为小细胞肺癌。这种表型转换使得原本有效的ROS1 TKI无法发挥作用，导致耐药。

克服耐药的治疗策略

针对上述耐药机制，科研人员和临床医生正在探索多种治疗策略：

新一代ROS1 TKI

：针对耐药突变位点进行药物设计，开发新一代ROS1 TKI，如Repotrectinib等。这些新药物有望有效抑制耐药突变ROS1激酶的活性，为耐药患者提供新的治疗选择。

联合治疗

：针对旁路信号通路激活导致的耐药，可以采用联合治疗策略。例如，将ROS1 TKI与c-MET抑制剂、IGF-1R抑制剂等联合使用，通过多靶点抑制肿瘤生长，提高治疗效果。

个体化治疗

：根据患者耐药机制的不同，如靶点突变、旁路信号通路激活等，制定个体化治疗方案。这可能包括针对性应用新一代ROS1 TKI、联合治疗等，实现精准治疗，提高患者的生存获益。

结论

ROS1突变肺癌的耐药机制复杂多样，深入研究这些机制对于提高治疗效果至关重要。随着新药的研发和个体化治疗策略的应用，我们有望进一步改善ROS1突变肺癌患者的预后。未来的治疗将更加注重个体化和精准化，以克服耐药性，提高患者的生存质量和生存期。

郑妍冰

福建省肿瘤医院