FGFR突变胆管癌的分子机制解析

胆管癌（Cholangiocarcinoma, CCA）是一种起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，近年来其发病率在全球范围内有所上升。据全球癌症统计数据显示，胆管癌的发病率虽然相对较低，但其恶性程度高，预后较差。FGFR（Fibroblast Growth Factor Receptor）突变是胆管癌中常见的分子异常之一，对于理解其发病机制及指导临床治疗具有重要意义。

FGFR是一类跨膜酪氨酸激酶受体，参与调控细胞增殖、分化和存活等生物学过程。FGFR家族包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四个成员，它们通过与相应的配体结合，激活下游信号通路，如RAS/RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR等，进而调控细胞的生长、分化和存活。在胆管癌中，FGFR基因突变或异常表达可激活下游信号通路，促进肿瘤细胞的增殖和存活，抑制细胞凋亡，增强肿瘤侵袭和转移能力。研究表明，约10%-20%的胆管癌患者存在FGFR基因突变，其中以FGFR2基因融合最为常见。

FGFR抑制剂是一类针对FGFR突变的靶向治疗药物，通过竞争性结合FGFR的ATP结合位点，阻断其磷酸化和下游信号通路的激活，从而抑制肿瘤细胞的增殖和存活。近年来，多项临床研究显示FGFR抑制剂在FGFR突变胆管癌中具有良好的疗效和耐受性。例如，一项多中心、开放标签的Ⅱ期临床研究（FIGHT-202）纳入了77例FGFR2基因融合阳性的胆管癌患者，接受FGFR抑制剂治疗后，客观缓解率（ORR）达到37%，中位无进展生存期（mPFS）达到9.0个月，显示出较好的疗效和耐受性。此外，另一项Ⅱ期临床研究（NGF 1201）纳入了58例FGFR基因突变的胆管癌患者，接受FGFR抑制剂治疗后，ORR为23.8%，mPFS为6.8个月，同样显示出较好的疗效和耐受性。

然而，FGFR抑制剂治疗也面临一些挑战。部分患者在治疗过程中会出现耐药，可能与FGFR基因二次突变、旁路信号激活等因素有关。例如，FGFR T790M突变是FGFR抑制剂获得性耐药的常见机制之一。此外，FGFR抑制剂可能引起一些毒副反应，如高血压、蛋白尿等，需要在临床应用中予以关注和监测。高血压是FGFR抑制剂最常见的毒副反应之一，发生率可达50%-70%。蛋白尿也是FGFR抑制剂的常见毒副反应，发生率可达20%-30%。对于出现毒副反应的患者，需要及时调整剂量或停药，并给予相应的对症治疗。

个体化治疗策略是改善FGFR突变胆管癌患者预后的重要方向。首先，通过基因检测明确患者的FGFR突变状态，筛选适合接受FGFR抑制剂治疗的患者。目前，多种基因检测方法已被用于FGFR突变的检测，如荧光原位杂交（FISH）、免疫组化（IHC）、二代测序（NGS）等。其次，结合患者的肿瘤特征、基础疾病等因素，制定个体化的治疗方案，以提高疗效、减少毒副反应。例如，对于合并心血管疾病的患者，需要密切关注FGFR抑制剂引起的高血压等毒副反应，并及时给予相应的治疗。

未来，随着对FGFR突变胆管癌分子机制的深入研究和新药的不断开发，个体化治疗策略有望为更多患者带来生存获益。一方面，针对FGFR基因突变的新药不断涌现，如FGFR/VEGFR双靶点抑制剂等，为FGFR突变胆管癌的治疗提供了更多选择。另一方面，针对FGFR抑制剂耐药的新药也在研发中，如针对FGFR T790M突变的第三代FGFR抑制剂等，有望克服FGFR抑制剂的耐药问题。此外，联合治疗策略也是未来研究的热点，如FGFR抑制剂与化疗、免疫治疗等的联合应用，有望进一步提高FGFR突变胆管癌的治疗效果。

总之，FGFR突变是胆管癌中常见的分子异常之一，在胆管癌的发生发展中发挥重要作用。FGFR抑制剂为FGFR突变胆管癌患者提供了新的治疗选择，但仍面临耐药和毒副反应等挑战。个体化治疗策略是改善FGFR突变胆管癌患者预后的重要方向。未来，随着对FGFR突变胆管癌分子机制的深入研究和新药的不断开发，个体化治疗策略有望为更多患者带来生存获益。

郑芳

江苏大学附属医院