KRAS突变胰腺癌的治疗新策略：联合免疫治疗

胰腺癌是一种严重威胁人类健康的恶性肿瘤，其预后极差，五年生存率不足5%。其中，KRAS基因突变起到了关键的驱动作用，它不仅与胰腺癌的发生发展密切相关，而且与肿瘤细胞的耐药性及免疫逃逸机制紧密相关。KRAS基因突变的胰腺癌患者，对传统的化疗和放疗反应较差，亟需开发新的治疗方法。

在近年来的肿瘤治疗研究中，免疫治疗因其独特的治疗机制和良好的疗效而受到广泛关注。免疫治疗通过激活或增强患者自身的免疫系统，使之能够识别并攻击肿瘤细胞。然而，由于KRAS突变胰腺癌的免疫微环境往往具有较强的抑制性特征，单独的免疫治疗在此类患者中的效果并不理想。

为了克服这一难题，科研人员正在探索联合治疗策略。联合治疗的目的是通过多种治疗手段的协同作用，提高免疫治疗的响应率，改善患者的预后。具体策略包括：

靶向治疗：针对KRAS突变的胰腺癌细胞特有的信号通路，开发特异性的靶向治疗药物，以期抑制肿瘤生长，增强免疫治疗的效果。例如，MEK抑制剂和PI3K抑制剂等，能够阻断KRAS下游信号通路，抑制肿瘤细胞增殖和存活。

新型药物开发：研究能够逆转肿瘤免疫抑制微环境的药物，如免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂），以提高免疫细胞对肿瘤的杀伤能力。此外，还有新型免疫调节剂，如细胞因子和免疫细胞激动剂等，能够激活免疫细胞，增强其抗肿瘤活性。

生物标志物应用：通过检测KRAS突变胰腺癌患者血液中的特定生物标志物，如肿瘤抗原、免疫细胞亚群和细胞因子等，预测患者对免疫治疗的反应，实现精准治疗。例如，PD-L1表达水平、T细胞浸润程度和炎症因子水平等，能够作为预测免疫治疗疗效的潜在生物标志物。

基因编辑技术：利用CRISPR等基因编辑技术，直接对KRAS基因进行修改，以期从源头上阻断肿瘤的发生和发展。通过敲除或替换突变的KRAS基因，恢复其正常功能，抑制肿瘤细胞的增殖和存活。此外，基因编辑技术还可以用于敲除免疫抑制性基因，增强免疫细胞的抗肿瘤活性。

细胞治疗：利用患者自身的免疫细胞，如T细胞和NK细胞等，通过体外激活和扩增后回输给患者，增强其抗肿瘤活性。例如，CAR-T细胞疗法和TCR-T细胞疗法等，能够特异性识别和杀伤KRAS突变的肿瘤细胞。此外，还有树突状细胞疫苗等，能够激活患者体内的免疫细胞，增强其抗肿瘤免疫反应。

放疗和化疗联合：放疗能够诱导肿瘤细胞死亡和免疫原性，与免疫治疗产生协同效应。化疗药物如吉西他滨等，能够增强免疫细胞对肿瘤的杀伤能力。通过放疗和化疗与免疫治疗的联合应用，能够提高治疗效果，延长患者生存期。

总体而言，KRAS突变胰腺癌的治疗新策略正逐步从单一治疗模式转向多模式联合治疗。虽然目前仍面临诸多挑战，如药物的不良反应、治疗的个体差异和耐药性等，但随着研究的深入和新治疗手段的开发，联合免疫治疗有望为KRAS突变胰腺癌患者带来新的治疗希望。未来，需要进一步探索KRAS突变胰腺癌的分子机制和免疫微环境特征，开发更加精准和有效的联合治疗方案，为患者提供更多的治疗选择。同时，还需要加强临床试验和个体化治疗的研究，以期实现KRAS突变胰腺癌的长期生存和生活质量的改善。

吴祖群

浙江大学医学院附属第二医院解放路院区