套细胞淋巴瘤的化疗抵抗：多因素的交织影响

套细胞淋巴瘤（MCL）是一种罕见的非霍奇金淋巴瘤，其特征在于对化疗的不敏感性以及预后较差。据统计，MCL约占所有非霍奇金淋巴瘤的6%，且多见于中老年男性。MCL的临床表现多样，包括淋巴结肿大、发热、盗汗、体重减轻等全身症状，以及脾大、肝大等局部表现。MCL的预后较差，中位生存期约为3-4年，且复发率较高。

MCL的耐药机制复杂多样，涉及多个生物学过程，包括药物外排泵的过度表达、DNA修复机制的激活，以及细胞周期控制的异常。这些因素共同作用，导致MCL对化疗药物的抵抗性增强，从而降低治疗效果。以下是这些耐药机制的详细阐述：

药物外排泵的过度表达：药物外排泵是一类能够将化疗药物从细胞内部泵出的膜蛋白，如P-糖蛋白（P-gp）。这些泵蛋白的过度表达会导致化疗药物在MCL细胞内的浓度降低，从而降低药物的疗效。研究发现，在MCL中，P-gp和其他外排泵的高表达与化疗药物的外排增加有关，是导致化疗抵抗的直接原因。此外，MCL细胞中还存在其他外排泵，如多药耐药相关蛋白（MRP）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP），它们的过度表达也参与了MCL的化疗抵抗。

DNA修复机制的激活：DNA损伤是许多化疗药物的主要作用机制，而MCL细胞中的DNA修复机制能够快速修复这些损伤，使得癌细胞能够抵抗化疗药物的杀伤作用。研究发现，核苷酸切除修复（NER）和同源重组修复（HRR）等DNA修复途径在MCL中的异常激活，有助于癌细胞逃避化疗药物的影响。此外，MCL细胞中还存在其他DNA修复机制，如错配修复（MMR）和非同源末端连接（NHEJ），它们的异常激活也可能参与MCL的化疗抵抗。

细胞周期控制的异常：细胞周期的异常调控可能导致癌细胞逃避药物的杀伤，尤其是在细胞周期的特定阶段，化疗药物的杀伤作用最为显著。在MCL中，某些细胞周期调控蛋白的异常表达或功能改变，可能导致细胞周期的紊乱，从而影响化疗药物的效果。例如，MCL细胞中CDK4/6、CCND1（cyclin D1）等细胞周期调控蛋白的高表达，可能与细胞周期的异常调控有关，从而影响化疗药物的效果。

面对MCL的化疗抵抗，靶向治疗和免疫治疗作为新兴的治疗方向，为改善患者预后提供了新的希望。靶向治疗通过针对MCL细胞中特定的分子靶点，如BTK抑制剂，来抑制肿瘤细胞的生长和存活。BTK是B细胞受体信号通路的关键分子，其抑制剂如伊布替尼（Ibrutinib）已在MCL的治疗中显示出较好的疗效。免疫治疗则通过激活或增强机体的免疫反应，来识别和攻击MCL细胞。例如，PD-1/PD-L1抑制剂等免疫检查点抑制剂已在MCL的治疗中取得一定进展。

综上所述，套细胞淋巴瘤的化疗抵抗是一个多因素交织的复杂问题。深入理解这些耐药机制，有助于开发新的治疗策略，以改善MCL患者的治疗效果和预后。未来，我们需要进一步探索MCL的耐药机制，并开展多中心、大样本的临床研究，以评估靶向治疗和免疫治疗在MCL中的应用价值。同时，我们还应关注个体化治疗策略的制定，根据患者的具体情况，选择最合适的治疗方案，以提高MCL患者的疗效和生活质量。

臧守梅

浙江大学医学院附属第一医院庆春院区