大颗粒淋巴细胞白血病治疗的新趋势：分子靶向与免疫治疗

大颗粒淋巴细胞白血病（LGLL）是一种较为罕见的血液肿瘤，其发病率较低，但对患者的健康和生活质量影响重大。近年来，随着医学技术的飞速进步，LGLL的治疗策略正经历着一场深刻的变革，不断向个体化和精准治疗方向迈进。本文将深入探讨LGLL治疗的新趋势，包括分子靶向治疗、免疫治疗、细胞治疗以及联合治疗策略，旨在为患者提供更有效、更精准的治疗方案。

分子靶向治疗

分子靶向治疗是一种新型的癌症治疗手段，其核心在于利用特定药物精准攻击癌细胞的特定分子靶点，从而抑制肿瘤细胞的生长和扩散。对于LGLL患者而言，分子靶向治疗的显著优势在于其高度的精准性和相对较低的毒副作用。目前，针对LGLL的关键分子靶点，如B细胞受体信号通路、PI3K-Akt-mTOR信号通路等，一些新药物正在临床试验阶段。BTK（布鲁顿酪氨酸激酶）抑制剂是一种针对B细胞受体信号通路的关键药物，通过抑制BTK的活性，阻断信号传导，从而抑制LGLL细胞的生长。PI3Kδ（δ亚型磷脂酰肌醇3激酶）抑制剂则是针对PI3K-Akt-mTOR信号通路的药物，通过抑制PI3Kδ的活性，阻断下游的Akt和mTOR信号通路，抑制LGLL细胞的增殖和存活。这些分子靶向药物有望为LGLL患者提供新的治疗选择，改善预后。

免疫治疗

免疫治疗是近年来癌症治疗领域的热点，其核心在于激活或增强患者自身免疫系统，使其能够识别和攻击癌细胞。对于LGLL患者，免疫治疗的主要策略包括免疫检查点抑制剂、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法等。

免疫检查点抑制剂主要针对免疫检查点分子，如PD-1（程序性死亡蛋白1）和PD-L1（PD-1的配体），通过阻断PD-1与PD-L1的结合，解除肿瘤细胞对免疫细胞的抑制作用，恢复免疫细胞对肿瘤的杀伤能力。已有研究显示，免疫检查点抑制剂在LGLL患者中显示出一定的疗效，但并非所有患者均能从中获益，未来需要进一步探索生物标志物，筛选出更有可能响应免疫检查点抑制剂的患者亚群。

CAR-T细胞疗法是一种革命性的免疫治疗手段，通过基因工程技术改造患者的T细胞，使其表达特定的嵌合抗原受体（CAR），能够特异性识别和杀伤肿瘤细胞。CAR-T细胞疗法在某些血液肿瘤中已显示出卓越的疗效，如急性淋巴细胞白血病（ALL）和弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。尽管目前CAR-T细胞疗法在LGLL中的应用尚处于早期阶段，但已有一些初步的研究结果令人鼓舞，显示出良好的应用前景。

细胞治疗

细胞治疗是一种利用患者自身细胞进行治疗的方法，包括造血干细胞移植（HSCT）、自然杀伤（NK）细胞疗法等。

HSCT是目前LGLL患者常用的治疗手段之一，尤其是对于复发或难治性LGLL患者。HSCT通过清除患者体内的异常细胞，再将健康的造血干细胞移植回患者体内，重建正常的造血和免疫功能。HSCT能够显著提高LGLL患者的长期生存率，但同时也存在一定的风险和并发症，如移植物抗宿主病（GVHD）和移植相关死亡。因此，在决定是否进行HSCT时，需要综合评估患者的病情、年龄、体能状态等因素。

NK细胞疗法是一种新兴的细胞治疗手段，通过利用患者自身的NK细胞，将其在体外扩增和激活，再输回患者体内，增强其对肿瘤细胞的杀伤能力。NK细胞具有独特的抗肿瘤活性，能够识别和杀伤多种肿瘤细胞，包括LGLL细胞。已有研究表明，NK细胞疗法在LGLL患者中显示出一定的疗效，且安全性良好。未来，NK细胞疗法有望与其他治疗手段联合应用，进一步提高LGLL患者的治疗效果。

联合治疗策略

联合治疗策略是指将多种治疗手段相结合，以期达到最佳的治疗效果。对于LGLL患者，联合治疗策略可以包括分子靶向治疗与免疫治疗的联合、化疗与免疫治疗的联合等。通过联合不同机制的治疗手段，可以提高治疗效果，减少耐药性的发生，为LGLL患者提供更多的治疗选择。

例如，将BTK抑制剂与免疫检查点抑制剂联合应用，可以同时阻断B细胞受体信号通路和解除肿瘤细胞对免疫细胞的抑制作用，从而增强免疫细胞对LGLL细胞的杀伤能力。已有一些初步的研究结果表明，这种联合治疗策略在LGLL患者

徐佳岱

复旦大学附属中山医院