FGFR抑制剂耐药性:胆管癌治疗的新挑战

2025-09-11 22:48:55       3450次阅读

胆管癌是一种起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤,近年来随着分子生物学的发展,人们发现FGFR(成纤维细胞生长因子受体)突变与胆管癌的发生发展密切相关。FGFR基因家族包含FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四种受体,它们通过与配体结合激活下游信号通路,参与调控细胞增殖、分化、迁移等生物学过程。在胆管癌中,FGFR基因突变、融合、扩增等异常激活现象较为常见,可促进肿瘤细胞的增殖和侵袭,影响患者的预后。

胆管癌是一种罕见但预后较差的消化道肿瘤。根据肿瘤的位置,胆管癌可以分为肝内胆管癌、肝门部胆管癌和远端胆管癌。胆管癌的临床表现缺乏特异性,早期诊断较为困难,确诊时往往已进入晚期。胆管癌的主要治疗手段包括手术切除、放疗、化疗及靶向治疗等,但总体疗效欠佳,5年生存率低于10%。

FGFR基因家族在肿瘤的发生发展中扮演重要角色。研究表明,FGFR基因突变、融合、扩增等异常激活现象在多种肿瘤中较为常见,如膀胱癌、乳腺癌、肺癌等。在胆管癌中,FGFR基因异常激活的发生率高达30%-50%,是胆管癌重要的治疗靶点。FGFR基因异常激活可通过多种机制促进肿瘤细胞的增殖和侵袭,包括:1) 激活下游信号通路,如MAPK/ERK、PI3K/AKT等,促进细胞周期进程,抑制细胞凋亡;2) 促进肿瘤相关血管生成,为肿瘤提供营养物质和氧气;3) 促进肿瘤细胞的迁移和侵袭,增加肿瘤转移的风险。

针对FGFR异常激活的胆管癌,FGFR抑制剂作为一种新的治疗手段应运而生。目前已有多个FGFR抑制剂进入临床试验阶段,包括单药治疗和与其他靶向药物或化疗药物的联合治疗。研究显示,FGFR抑制剂可显著延长携带FGFR突变胆管癌患者的生存期,改善患者的生活质量。例如,FGFR抑制剂BGJ398在一项Ⅱ期临床试验中,可使携带FGFR2融合突变的胆管癌患者获得42%的客观缓解率和11.5个月的中位无进展生存期。此外,FGFR抑制剂与其他药物的联合治疗也在积极探索中,有望进一步提高疗效。

然而,随着FGFR抑制剂的广泛应用,耐药问题逐渐凸显,成为胆管癌治疗面临的新挑战。耐药机制主要包括:1) FGFR基因的二次突变,导致FGFR抑制剂结合位点的改变,影响药物的疗效;2) 旁路信号通路的激活,如c-MET、HER2等,绕过FGFR信号通路,继续促进肿瘤细胞的增殖和侵袭;3) 肿瘤微环境的改变,如肿瘤相关成纤维细胞、免疫细胞等,影响药物的疗效和肿瘤细胞的敏感性。

个体化治疗是提高FGFR抑制剂疗效的关键。不同胆管癌患者FGFR突变的亚型存在差异,可根据突变亚型选择合适的FGFR抑制剂,实现精准治疗。此外,深入研究FGFR抑制剂的耐药机制,有助于开发新的治疗策略,克服耐药难题。针对不同的耐药机制,可采取相应的治疗措施,如更换其他FGFR抑制剂、联合应用其他靶向药物、改变给药方案等,以期实现对耐药肿瘤的有效控制。

总之,FGFR抑制剂为FGFR突变胆管癌患者带来了新的治疗希望。然而,如何克服FGFR抑制剂的耐药问题,提高患者的长期生存率,仍是临床和科研工作者面临的重大挑战。未来,我们需要进一步探索FGFR突变胆管癌的分子机制,优化个体化治疗方案,并积极开发新的治疗手段,如免疫治疗、基因治疗等,以期为胆管癌患者带来更大的生存获益。同时,加强胆管癌的早期筛查和诊断,提高手术切除率,也是改善胆管癌预后的重要措施。只有多管齐下,综合施策,才能攻克胆管癌这一医学难题,为患者带来生的希望。

刘梅

首都医科大学附属北京佑安医院

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