免疫治疗在ROS1突变肺癌耐药性中的潜力与挑战

ROS1突变是非小细胞肺癌（NSCLC）中关键的分子亚型，其突变率约占NSCLC的1-2%。近年来，针对ROS1突变的靶向治疗取得了显著进展，但伴随治疗时间延长，耐药性问题逐渐显现，成为制约疗效的关键因素。本文将从疾病原理的角度，分析ROS1突变肺癌耐药性的分子机制，并探讨免疫治疗在克服耐药性中的潜力与挑战。

ROS1突变肺癌耐药性的分子机制 ROS1突变肺癌耐药性的分子机制主要包括以下几个方面：

（1）靶点突变：ROS1蛋白发生二次突变，导致ROS1酪氨酸激酶活性增强，是最常见的耐药机制。常见的突变位点包括G2032R、L1951R和D2033N等。这些突变位点的发现，为靶向治疗策略的调整提供了依据。

（2）旁路信号激活：EGFR、ALK、c-MET等其他酪氨酸激酶的激活可绕过ROS1通路，导致耐药。此外，HER2、BRAF等基因突变也可激活下游信号通路。这些旁路信号的激活，为寻找新的治疗靶点提供了方向。

（3）表型转换：部分ROS1突变肺癌在治疗过程中可发生上皮-间充质转化（EMT），导致肿瘤侵袭转移能力增强，对靶向治疗产生耐药。EMT的发生，提示我们需要关注肿瘤微环境的变化，寻找新的治疗策略。

（4）肿瘤微环境：肿瘤微环境中的免疫抑制细胞（如Treg细胞、MDSCs等）可影响靶向药物的疗效，促进耐药的发生。肿瘤微环境的调控，有望成为克服耐药的新途径。

免疫治疗在克服耐药性中的潜力 免疫治疗作为一种新型治疗手段，在ROS1突变肺癌耐药性中显示出一定的潜力。主要机制包括：

（1）免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抗体）可解除肿瘤微环境中的免疫抑制，增强T细胞对肿瘤的杀伤作用。免疫检查点抑制剂的应用，为ROS1突变肺癌提供了新的治疗选择。

（2）免疫联合治疗（如免疫+靶向、免疫+化疗等）可发挥协同作用，提高疗效，延缓耐药发生。免疫联合治疗的探索，有望为ROS1突变肺癌患者带来更好的预后。

（3）个体化免疫治疗，如基于肿瘤突变负荷（TMB）和微卫星不稳定性（MSI）状态选择免疫治疗，有望提高治疗的精准性。个体化免疫治疗的实施，将为ROS1突变肺癌患者提供更精准的治疗策略。

免疫治疗面临的挑战 虽然免疫治疗在ROS1突变肺癌耐药性中显示出一定潜力，但仍面临一些挑战：

（1）免疫治疗的疗效预测标志物尚不明确，限制了治疗的精准性。未来需要开展更多研究，寻找有效的免疫治疗标志物，提高治疗的精准性。

（2）免疫治疗的不良反应不容忽视，需要严格监测和管理。免疫治疗相关不良反应的监测和管理，是保证患者安全的重要环节。

（3）免疫联合治疗的策略和时机仍需进一步探索。免疫联合治疗的最佳策略和时机的探索，将为ROS1突变肺癌患者提供更有效的治疗方案。

总之，ROS1突变肺癌耐药性的分子机制复杂多样，免疫治疗作为一种新型治疗手段，在克服耐药性中显示出一定的潜力，但仍面临诸多挑战。未来需要开展更多基础和临床研究，明确耐药机制，优化免疫治疗策略，以期为ROS1突变肺癌患者提供更有效的治疗选择。

石丽娜

重庆市中医院江北区南桥寺院部