ROS1肺癌耐药性克服：新一代TKI与联合治疗

非小细胞肺癌（NSCLC）作为肺癌的主要亚型，其治疗进展一直受到广泛关注。在众多驱动基因中，ROS1基因重排因其在NSCLC中的重要作用而成为研究热点。ROS1基因重排不仅与NSCLC的发生发展密切相关，而且其异常激活是肿瘤生长的关键因素。近年来，ROS1酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的临床应用为ROS1阳性NSCLC患者带来了新的治疗希望，然而，随着治疗的深入，耐药性问题逐渐成为制约疗效的主要障碍。本文将系统梳理ROS1突变肺癌的耐药机制，并探讨新一代TKI及联合治疗策略在克服耐药性中的应用前景，以期为临床治疗提供新的思路。

ROS1突变肺癌耐药机制解析

ROS1突变肺癌的耐药机制复杂多样，主要涉及以下几个方面：

（1）靶点突变：ROS1基因二次突变是耐药的常见原因，如G2032R、L1954R等，这些突变导致TKI结合位点发生改变，降低药物敏感性。

（2）旁路信号通路激活：c-MET、AXL等旁路信号通路的激活可绕过ROS1信号，促进肿瘤细胞存活，是耐药的另一重要机制。

（3）表型转换：上皮间质转化（EMT）等表型转换与耐药性密切相关，导致肿瘤细胞侵袭转移能力增强，影响治疗效果。

新一代TKI的应用前景

针对ROS1突变肺癌的耐药问题，新一代TKI药物的研发和应用为克服耐药性提供了新的治疗选择。这些药物在结构上进行了优化，可克服部分耐药突变，如恩曲替尼、雷莫芦单抗等。

恩曲替尼是一种针对ROS1和ALK的双靶点TKI，对多种ROS1耐药突变有效，显著延长无进展生存期（PFS）。雷莫芦单抗则通过独特的非共价结合方式，对ROS1野生型及部分耐药突变均显示出良好疗效。新一代TKI的应用为耐药患者带来新的治疗选择，有望进一步提高疗效。

联合治疗策略的探索

单一TKI治疗往往难以克服耐药性，联合治疗策略显示出一定优势。目前，以下几种联合治疗策略值得关注：

（1）TKI联合抗血管生成药物：可抑制肿瘤血管生成，增强疗效。

（2）TKI联合免疫治疗：通过激活免疫监视，提高应答率。

（3）针对旁路信号通路激活的联合治疗：如TKI联合MET抑制剂、AXL抑制剂等，显示出协同抗肿瘤效应。

合理设计联合治疗方案，有望进一步提高ROS1突变肺癌的治疗效果，克服耐药性。

个体化治疗策略的实施

考虑到ROS1突变肺癌耐药机制的复杂性，个体化治疗显得尤为重要。通过液体活检等技术动态监测耐药突变和旁路信号通路激活情况，实时调整治疗方案。同时，基于患者基因型、病理特征、治疗反应等信息，制定个体化治疗策略，以期实现精准治疗，提高疗效，延缓耐药发生。

总之，ROS1突变肺癌耐药性机制复杂多样，新一代TKI和联合治疗策略为克服耐药性提供了新思路。未来仍需进一步深入研究，优化治疗方案，为患者带来更长生存获益。同时，个体化治疗策略的实施也是提高疗效、延缓耐药的关键。随着精准医学的不断发展，ROS1突变肺癌的治疗前景值得期待。

毕迎惠

青岛市市立医院本部