KRAS突变型肺癌的分子机制：从基础研究到临床应用

非小细胞肺癌（NSCLC）是目前全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。在NSCLC中，KRAS基因突变是非常重要的驱动因素之一，其突变率在所有NSCLC患者中约占25%，而在肺腺癌患者中比例更高。KRAS基因编码的蛋白是一种GTPase酶，它在细胞信号传导过程中扮演着关键角色，尤其是参与了MAPK/ERK信号通路的调控。这一信号通路在细胞增殖、分化和存活等过程中发挥着重要作用。

KRAS基因突变导致其编码的蛋白持续处于激活状态，这种持续激活状态会促进肿瘤细胞的增殖和存活，从而与患者预后不良密切相关。KRAS蛋白的突变形式多样，包括G12C、G12D、G12V等，不同突变类型对于药物的敏感性存在差异。因此，针对KRAS突变型肺癌的治疗需要考虑这些差异，以实现更为精准的治疗。

近年来，针对KRAS基因突变的新型抑制剂的研发取得了重要进展。例如，Sotorasib和Adagrasib等药物能够特异性地抑制KRAS G12C突变蛋白的活性，从而抑制肿瘤细胞的增殖，并延长患者的生存期。这些药物的研发和应用，为KRAS突变型肺癌患者提供了新的治疗选择。

除了单一药物的治疗外，KRAS突变型肺癌的联合治疗策略也展现出良好的治疗效果。例如，KRAS抑制剂可以与MEK抑制剂联合使用，这种联合治疗策略能够更有效地阻断肿瘤细胞的信号传导，从而提高治疗效果。此外，KRAS抑制剂还可以与免疫检查点抑制剂如PD-1/PD-L1抗体联合使用，通过激活患者的免疫系统来攻击肿瘤细胞。

尽管KRAS抑制剂的研发和应用取得了一定的进展，但仍面临诸多挑战。首先，不同KRAS突变亚型对药物的敏感性不同，这要求我们针对不同亚型开发特异性的抑制剂。其次，KRAS蛋白的突变和扩增状态、下游信号通路的激活情况等因素，也会影响药物的疗效。因此，个体化治疗是KRAS突变型肺癌治疗的重要方向。

为了实现个体化治疗，未来的研究需要深入探索KRAS突变的分子机制，包括KRAS基因突变与肿瘤微环境的相互作用、KRAS下游信号通路的调控机制等。通过这些研究，我们可以更好地理解KRAS突变在肺癌发展中的作用，从而开发出更有效的治疗药物。此外，还需要加强KRAS突变型肺癌的早期诊断和筛查，以便及时识别出适合接受KRAS抑制剂治疗的患者。

总之，KRAS基因突变是非小细胞肺癌中非常重要的驱动因素，针对KRAS突变型肺癌的治疗需要考虑其多样性和复杂性。通过深入研究KRAS突变的分子机制，开发特异性的抑制剂，并探索联合治疗策略，我们可以为KRAS突变型肺癌患者带来新的治疗希望。同时，加强早期诊断和筛查，实现个体化治疗，也是提高治疗效果的关键。随着研究的不断深入，我们有理由相信，KRAS突变型肺癌的治疗前景将越来越光明。

温景芸

中山大学附属第三医院