RET基因突变在甲状腺髓样癌中的作用机制

甲状腺髓样癌（MTC）是一种较为罕见的恶性肿瘤，占所有甲状腺癌的5%左右。近年来，随着分子生物学研究的深入，RET基因突变在MTC中的关键作用日益受到重视。本文将探讨RET基因突变在MTC中的分子机制，并介绍目前的治疗进展。

甲状腺髓样癌起源于甲状腺C细胞，这种细胞负责产生降钙素，参与调节体内钙水平。MTC的发病机制复杂，涉及多种分子事件。其中，RET基因突变是MTC发生发展的关键因素之一。RET基因位于染色体10q11.2，编码一种跨膜受体酪氨酸激酶。正常情况下，RET受体与配体（如神经胶质细胞衍生神经营养因子GDNF）结合后，通过激活下游信号通路，如Ras-MAPK、PI3K-AKT等，促进细胞增殖和分化。然而，在MTC中，RET基因发生突变，导致受体异常激活，持续激活下游信号传导，从而促进肿瘤细胞的增殖和存活。

研究发现，约90%的MTC患者存在RET基因突变，其中50%为胚系突变，50%为体细胞突变。RET突变主要发生在外显子11、14、15和16，导致跨膜区或近膜区结构域异常，从而引起受体异常激活。不同的突变类型与MTC的临床表现和预后密切相关。例如，外显子16的V804M突变与MTC的侵袭性行为和较差预后相关。因此，对RET突变的检测和分型对于MTC的诊断、预后评估和治疗选择具有重要意义。

针对RET基因突变的分子机制，近年来开发了一系列RET抑制剂，如凡德他尼、卡博替尼等。这些药物通过竞争性结合RET激酶活性位点，阻断异常信号传导，从而抑制肿瘤细胞生长。多项临床研究表明，RET抑制剂可显著延长晚期MTC患者的无进展生存期（PFS），改善症状和生活质量，为晚期MTC患者提供了新的治疗选择。例如，在一项多中心、随机、双盲的Ⅲ期临床试验中，凡德他尼显著延长了晚期MTC患者的PFS（30.5个月 vs 19.3个月），并显著改善了患者的生活质量。

除了靶向治疗，免疫治疗也是MTC治疗的重要方向。研究发现，RET突变的MTC患者肿瘤微环境中存在大量的免疫细胞浸润，提示免疫治疗可能有效。目前，已有多项研究在探索PD-1/PD-L1抑制剂、CAR-T细胞治疗等新型免疫治疗手段在MTC中的疗效和安全性。例如，在一项Ⅱ期临床研究中，PD-1抑制剂帕博利珠单抗联合卡博替尼治疗晚期MTC，客观反应率为45%，疾病控制率为85%，显示出良好的疗效和可控的毒性。这些新型免疫治疗手段有望为MTC患者提供更多的治疗选择。

综上所述，RET基因突变是MTC发生发展的关键分子机制，针对RET突变的靶向治疗和免疫治疗为MTC患者提供了新的治疗选择。随着分子生物学研究的不断深入，相信未来将有更多针对RET突变的新型治疗手段问世，为MTC患者带来更大的生存获益。同时，针对RET突变的早期筛查和诊断也将有助于MTC的早期发现和治疗，改善患者预后。未来，我们期待通过多学科合作，进一步揭示MTC的分子机制，开发更多个体化治疗策略，提高MTC患者的生存质量和生存期。

夏雪梅

蚌埠医学院第一附属医院