非小细胞肺癌治疗：靶向药物与免疫疗法的科学应用

非小细胞肺癌（NSCLC）是全球范围内最常见的肺癌亚型，约占所有肺癌病例的85%。随着分子生物学和免疫学领域的飞速发展，我们对肿瘤的分子机制有了更深入的认识，使得开发更精准的治疗手段成为可能。本文将详细介绍非小细胞肺癌治疗中靶向药物与免疫疗法的应用及其科学依据。

靶向治疗：精准打击肿瘤细胞

在非小细胞肺癌患者中，存在特定的驱动基因突变，这些突变可以作为治疗的靶点。例如，表皮生长因子受体（EGFR）突变、间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合、ROS1融合等。靶向治疗药物能够特异性地作用于这些突变蛋白，从而抑制肿瘤细胞的生长和扩散。

目前，已有多种靶向药物被批准用于非小细胞肺癌的治疗，如针对EGFR突变的吉非替尼、厄洛替尼等。这些药物通过抑制突变EGFR的活性，阻断肿瘤细胞信号传导，从而抑制肿瘤生长。临床研究表明，对于携带EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者，靶向治疗相较于传统化疗能显著延长无进展生存期和总生存期。

除了EGFR突变外，ALK融合、ROS1融合等基因异常也是非小细胞肺癌的重要治疗靶点。针对这些靶点的靶向药物，如克唑替尼、阿来替尼等，也在临床中显示出较好的疗效和安全性。

免疫治疗：激活患者自身免疫系统

免疫治疗是另一项革命性的治疗手段，通过激活或增强患者自身的免疫系统来识别和攻击肿瘤细胞。免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）是免疫治疗的代表药物。

对于驱动基因阴性的非小细胞肺癌患者，免疫治疗尤为重要。特别是PD-L1高表达的患者，单药免疫治疗已被证明能有效延长生存期。例如，PD-1抑制剂帕博利珠单抗和纳武利尤单抗在PD-L1高表达的非小细胞肺癌患者中均显示出显著的生存获益。

免疫治疗的作用机制是通过解除肿瘤细胞对免疫细胞的抑制，使免疫细胞重新获得攻击肿瘤的能力。PD-1/PD-L1抑制剂通过阻断PD-1与PD-L1的结合，解除肿瘤细胞对T细胞的免疫逃逸，从而恢复T细胞的抗肿瘤活性。

联合治疗：化疗+免疫治疗

免疫治疗与化疗的联合使用也能为非小细胞肺癌患者带来生存期的延长。多项临床研究已证实，免疫治疗与化疗的联合方案在部分非小细胞肺癌患者中具有较好的疗效和安全性。

例如，PD-L1抑制剂阿特珠单抗联合化疗在晚期非小细胞肺癌一线治疗中取得了显著的生存获益。此外，PD-1抑制剂帕博利珠单抗联合化疗也在一线治疗中显示出较好的疗效和安全性。

免疫治疗与化疗的联合机制可能包括：1）化疗药物可直接杀伤肿瘤细胞，释放肿瘤抗原，增强免疫细胞对肿瘤的识别；2）化疗药物可诱导肿瘤微环境的免疫调节，增强免疫治疗的效果。

小细胞肺癌（SCLC）免疫治疗进展

值得注意的是，小细胞肺癌（SCLC）在免疫治疗中的应用主要集中在广泛期患者。已有研究显示免疫治疗能显著延长这部分患者的生存期。例如，PD-L1抑制剂联合化疗在广泛期SCLC患者中取得了较好的疗效。

SCLC免疫治疗的主要机制是通过解除肿瘤细胞对免疫细胞的抑制，使免疫细胞重新获得攻击肿瘤的能力。此外，免疫治疗联合化疗也显示出较好的疗效和安全性，可能通过增强免疫细胞对肿瘤的识别和杀伤作用。

个体化治疗：科学决策与精准治疗

无论是靶向治疗还是免疫治疗，都需要根据患者的具体情况进行科学决策。这包括：

对肿瘤组织的基因检测，以确定是否存在可靶向的基因突变；2. 检测肿瘤细胞和免疫细胞表面的PD-L1表达水平，以预测免疫治疗的可能效果；3. 综合考虑患者的整体健康状况和治疗耐受性，制定个体化的治疗方案。

总之，非小细胞肺癌的治疗正逐渐从单一的化疗模式转变为更加个体化和精准的治疗策略。靶向药物和免疫疗法的应用为患者提供了更多的治疗选择。然而，这同时也要求医生和患者共同参与到治疗方案的制定中，确保治疗的科学性和合理性。随着研究的不断深入，我们期待未来能有更多的突破，为非小细胞肺癌患者带来更好的治疗效果。

于珊

复旦大学附属中山医院