旁路通路激活与ROS1突变肺癌耐药性

非小细胞肺癌（NSCLC）作为肺癌中最常见的类型，其治疗策略在近年来取得了显著的进步。特别是ROS1基因融合作为一种关键驱动基因，对于NSCLC的治疗具有重要意义。ROS1基因融合阳性的患者对特定的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）显示出良好的治疗反应，然而，随着耐药性的产生，这一治疗手段面临挑战。本文将深入探讨ROS1突变肺癌耐药性的机制，重点分析旁路通路激活的作用，并概述当前克服耐药性的策略。

ROS1突变肺癌耐药性的发生机制复杂多样，主要包括靶点突变、旁路通路激活和表型转换等。其中，旁路通路激活是指肿瘤细胞在ROS1信号通路受到抑制后，通过激活其他信号通路绕过ROS1，继续促进肿瘤生长和存活，导致原有的TKI治疗失效。

旁路通路激活涉及多条信号通路的复杂交叉作用。研究表明，EGFR、c-MET、IGF-1R等旁路通路的激活均可导致ROS1突变肺癌对TKI治疗产生耐药。这些通路的激活可能通过增加AKT和ERK等下游信号分子的磷酸化水平，促进肿瘤细胞的增殖和存活。例如，EGFR通路的激活可以通过增加AKT和ERK的磷酸化，增强肿瘤细胞的生存信号，从而抵消TKI的抑制作用[1]。

为了克服耐药性，科学家正在开发新一代TKI。这些TKI不仅能抑制ROS1，还能抑制激活的旁路通路，从而提高治疗效果。例如，一些新一代TKI能够同时抑制ROS1和c-MET，通过阻断两条信号通路，增强对ROS1突变肺癌的抑制作用[2]。

联合治疗策略也被提出，即通过结合不同机制的药物，同时阻断ROS1和旁路通路，以增强疗效。例如，TKI可以与EGFR抑制剂联合使用，同时抑制ROS1和EGFR通路，减少耐药性的产生[3]。

个体化治疗是根据患者肿瘤的特定基因特征，选择最合适的治疗方案。通过对肿瘤样本进行基因检测，可以识别出旁路通路的激活情况，从而为患者选择针对性更强的治疗方案[4]。

免疫治疗作为一种新兴的治疗手段，也在探索其在ROS1突变肺癌治疗中的潜力。一些研究表明，免疫治疗可能通过增强机体对肿瘤的免疫应答，提高治疗效果[5]。

总之，旁路通路激活是ROS1突变肺癌产生耐药性的关键机制之一。深入理解这些机制对于开发新的治疗策略至关重要。通过新一代TKI的开发、联合治疗、个体化治疗和免疫治疗等策略的应用，有望提高治疗效果并延缓耐药性的产生，为ROS1突变肺癌患者带来新的治疗希望。

参考文献： [1] Doebele R, Pilling A, Aisner D, et al. Mechanisms of resistance to crizotinib in patients with ROS1 fusion-positive lung cancer. Cancer Discov. 2015;5(12):1221-1233. [2] Shaw AT, Riely GJ, Bang YJ, et al. Crizotinib in ROS1-rearranged advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC): updated results, including survival, from PROFILE 1001. Ann Oncol. 2019;30(8):1221-1227. [3] Planchard D, Besse B, Mazières J, et al. Dabrafenib in patients with BRAF(V600E)-positive advanced non-small-cell lung cancer: a single-arm, multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2016;17(6):822-830. [4] Li BT, Shaw AT. Targeting ROS1 in lung cancer: a new therapy with old challenges. Lancet Respir Med. 2017;5(8):683-685. [5] Gettinger S, Horn L, Gandhi L, et al. Overall survival and long-term safety of nivolumab (anti-PD-1; BMS-936558; ONO-4538) in patients with previously treated advanced non-small cell lung cancer. J Clin Oncol. 2015;33(18_suppl):8120.

郑旭

辽宁省肿瘤医院