浆细胞肿瘤：遗传学与骨髓微环境的双重影响

浆细胞肿瘤是一类起源于浆细胞的血液系统恶性肿瘤，其发病机制复杂，涉及遗传学改变和骨髓微环境的相互作用。本文将探讨浆细胞肿瘤的疾病原理，为临床诊断和治疗提供理论基础。

一、浆细胞肿瘤的遗传学改变 浆细胞肿瘤的遗传学改变包括染色体易位、基因突变和表观遗传学异常。染色体易位导致癌基因激活或抑癌基因失活，如IgH/FGFR3易位。基因突变涉及多个信号通路，如NF-κB、RAS/RAF/MEK/ERK和p53等。表观遗传学异常包括DNA甲基化和组蛋白修饰异常，影响基因表达。

染色体易位是浆细胞肿瘤中最常见的遗传学改变之一。易位可导致癌基因的异常激活，如IgH/FGFR3易位，使FGFR3基因异常激活，促进肿瘤细胞增殖。此外，易位还可能导致抑癌基因失活，如IgH/MAF易位，使MAF基因失活，抑制肿瘤抑制作用。

基因突变在浆细胞肿瘤中也较为常见，涉及多个信号通路。NF-κB信号通路在浆细胞肿瘤中经常发生突变，导致NF-κB因子异常激活，促进肿瘤细胞增殖和存活。RAS/RAF/MEK/ERK信号通路在浆细胞肿瘤中也常发生突变，影响细胞周期和凋亡。此外，p53基因突变在浆细胞肿瘤中较为常见，导致p53蛋白失活，抑制肿瘤抑制作用。

表观遗传学异常在浆细胞肿瘤中也发挥重要作用。DNA甲基化异常可导致抑癌基因沉默，促进肿瘤发生发展。组蛋白修饰异常可影响染色质结构和基因表达，促进肿瘤细胞增殖和存活。

二、浆细胞肿瘤的骨髓微环境 骨髓微环境为浆细胞肿瘤的发生发展提供支持。骨髓基质细胞、免疫细胞和细胞外基质等成分与肿瘤细胞相互作用，促进肿瘤生长、侵袭和耐药。骨髓微环境还参与肿瘤血管生成、免疫逃逸和代谢重编程等过程。

骨髓基质细胞通过分泌多种细胞因子，如IL-6、TNF-α等，促进浆细胞肿瘤细胞增殖和存活。免疫细胞如T细胞和B细胞，通过分泌细胞因子和抗体，参与浆细胞肿瘤的发生发展。细胞外基质如胶原纤维和蛋白多糖，为浆细胞肿瘤细胞提供支架，促进肿瘤侵袭和转移。

骨髓微环境还参与肿瘤血管生成，为肿瘤细胞提供营养和氧气。肿瘤细胞分泌血管生成因子如VEGF，促进新血管形成。此外，骨髓微环境还参与肿瘤免疫逃逸，通过分泌免疫抑制因子如TGF-β，抑制免疫细胞活性，促进肿瘤逃逸免疫监视。

三、浆细胞肿瘤的临床表现 浆细胞肿瘤的临床表现多样，包括骨痛、贫血、高钙血症、肾功能不全等。骨痛是最常见的症状，与肿瘤细胞分泌破骨细胞激活因子、导致骨质疏松有关。贫血和高钙血症与肿瘤负荷和骨破坏相关。肾功能不全与高钙血症、高黏滞血症等多因素有关。

骨痛是浆细胞肿瘤最常见的症状之一，常表现为腰背部或四肢骨痛。肿瘤细胞分泌破骨细胞激活因子如RANKL，促进破骨细胞活性，导致骨质疏松和骨破坏。此外，肿瘤细胞还可直接侵犯骨组织，导致骨痛。

贫血是浆细胞肿瘤的另一常见症状，与肿瘤负荷和骨破坏有关。肿瘤细胞可抑制正常造血功能，导致贫血。此外，骨破坏可导致血红蛋白丢失，加重贫血症状。

高钙血症在浆细胞肿瘤中较为常见，与骨破坏和肿瘤细胞分泌有关。骨破坏释放大量钙离子，导致血钙升高。此外，肿瘤细胞可分泌甲状旁腺激素相关蛋白（PTHrP），促进血钙升高。

肾功能不全是浆细胞肿瘤的重要并发症，与高钙血症、高黏滞血症等多因素有关。高钙血症可导致肾小管和肾小球损伤，加重肾功能不全。此外，高黏滞血症可导致肾脏血流减少，加重肾功能损害。

四、浆细胞肿瘤的诊断 浆细胞肿瘤的诊断依赖骨髓穿刺和免疫组化。骨髓涂片和活检可见典型的浆细胞，免疫组化可检测特异性标志物如CD138、MUM1等。流式细胞术可用于检测免疫表型异常。分子遗传学检测有助于发现染色体易位和基因突变。

骨髓穿刺是浆细胞肿瘤诊断的重要手段。骨髓涂片可见典型的浆细胞，表现为圆形或椭圆形，核仁明显，胞质嗜碱性。骨髓活检可见浆细胞浸润骨组织，形成多发性骨髓瘤。

叶宏晖

中山大学附属第五医院