动脉粥样硬化性心血管疾病：PCSK9研究进展综述

动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）是全球范围内致死致残的主要原因之一，其发病机制涉及脂质代谢紊乱、炎症反应、血管重构等多个环节。近年来，PCSK9（前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型）成为心血管疾病防治研究的热点。本文旨在综述PCSK9的生物学功能、作用机制及其在动脉粥样硬化性心血管疾病中的临床应用进展。

动脉粥样硬化是心脑血管疾病的主要病理基础，其核心机制是动脉壁内脂质沉积导致的慢性炎症反应和血管重构。脂质代谢紊乱是动脉粥样硬化的启动因素，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）在其中扮演关键角色。PCSK9是一种主要在肝脏表达的分泌型蛋白酶，通过与LDL受体相互作用，调节LDL-C的代谢。PCSK9抑制LDL受体的降解，减少LDL-C的清除，从而促进动脉粥样硬化病变的形成和发展。

PCSK9的生物学功能主要表现为对LDL受体的负向调控。在肝脏细胞表面，PCSK9与LDL受体结合后形成复合物，经内质网-高尔基体途径被转运至细胞表面，随后与LDL-C结合的LDL受体-PCSK9复合物被内吞进入细胞。在内涵体中，PCSK9促进LDL受体重新循环利用，而未结合PCSK9的LDL受体则被降解，导致细胞表面LDL受体数量减少，LDL-C清除降低，血浆LDL-C水平升高。

基于PCSK9在动脉粥样硬化性心血管疾病中的关键作用，针对PCSK9的干预成为防治ASCVD的新策略。目前，PCSK9抑制剂主要包括单克隆抗体和小分子化合物两大类。PCSK9单克隆抗体通过特异性结合PCSK9，阻断其与LDL受体的相互作用，从而增加LDL受体数量，提高LDL-C清除，降低血浆LDL-C水平。多项随机对照临床试验证实，PCSK9单克隆抗体可显著降低ASCVD患者心血管事件风险，改善预后。

除了单克隆抗体，小分子化合物也是一类重要的PCSK9抑制剂。这类抑制剂通过直接与PCSK9结合，抑制其对LDL受体的负向调控作用，从而提高LDL-C的清除率。小分子化合物的优势在于口服生物利用度高，患者依从性好。然而，其长期应用的安全性和有效性仍需大规模临床试验进一步验证。

除了直接抑制PCSK9，另一种潜在的治疗策略是增强LDL受体的功能。研究发现，某些药物可以通过激活LDL受体的表达或促进其循环利用，从而提高LDL-C的清除。这种方法可能与PCSK9抑制剂产生协同效应，为ASCVD患者提供更全面的治疗方案。

综上所述，PCSK9在动脉粥样硬化性心血管疾病的发病机制中发挥关键作用，针对PCSK9的干预为ASCVD防治提供新思路。未来仍需开展更多研究，探索PCSK9在不同ASCVD人群中的作用差异，优化PCSK9抑制剂的临床应用策略，以期为心血管疾病患者带来更多获益。随着对PCSK9作用机制的深入理解，我们有望开发出更多创新药物，实现对ASCVD的精准治疗，改善患者预后，降低心血管事件的发生率和死亡率。

王婧如

中国医科大学附属第四医院