RET突变与甲状腺髓样癌：免疫治疗研究进展

甲状腺髓样癌（MTC）是一种罕见的恶性肿瘤，其发生与RET基因突变有着密切关系。RET基因编码一种受体酪氨酸激酶，正常情况下，它参与细胞的生长、分化和存活等生理过程。然而，当RET基因发生突变时，这种受体酪氨酸激酶的活性被异常激活，导致细胞信号传导失衡，最终促进肿瘤的形成和发展。本文将详细阐述RET基因突变在MTC中的作用机制、诊断意义以及靶向RET抑制剂和免疫治疗的最新研究进展。

RET基因突变在MTC中的作用机制

RET基因突变激活的信号通路主要包括Ras/Raf/MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR等，这些通路在细胞增殖、分化和存活中扮演重要角色。在MTC中，RET基因突变导致这些信号通路的持续激活，从而促进肿瘤细胞的增殖和存活，抑制细胞凋亡。此外，RET突变还可能影响肿瘤微环境，如血管生成和免疫逃逸，进一步促进肿瘤的进展。

RET基因突变的诊断意义

RET基因突变的检测对于MTC的确诊具有重要意义。通过分子生物学技术，如聚合酶链反应（PCR）和测序分析，可以检测RET基因的突变状态，从而为MTC的诊断提供分子依据。此外，RET基因突变的检测还有助于指导MTC患者的治疗选择和预后评估。例如，RET突变阳性的患者可能对靶向RET抑制剂治疗更为敏感，而突变阴性的患者可能需要考虑其他治疗策略。

靶向RET抑制剂的研究进展

近年来，针对RET突变的靶向治疗取得了显著进展。RET抑制剂通过特异性阻断RET信号通路，抑制肿瘤细胞的生长和扩散。目前已有多个RET抑制剂进入临床试验阶段，如塞尔帕替尼（Selpercatinib）和普拉替尼（Pralsetinib）。这些抑制剂的临床试验已经显示出良好的疗效和耐受性，为晚期MTC患者提供了新的治疗选择。塞尔帕替尼和普拉替尼均已获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，用于治疗RET融合阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）和MTC患者。

除了塞尔帕替尼和普拉替尼，还有其他一些RET抑制剂正在研发中，如BLU-667、LOXO-195等。这些新一代RET抑制剂在抑制RET信号通路的同时，还具有克服耐药性的潜力，为MTC患者的长期治疗提供了新的希望。

免疫治疗的研究进展

免疫治疗通过激活或增强患者自身的免疫系统，识别和攻击肿瘤细胞。在MTC中，免疫微环境的改变可能影响肿瘤的生长和对治疗的响应。目前，多项研究正在探索免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）在RET突变MTC中的疗效。此外，还有研究在探索如何将免疫治疗与靶向治疗相结合，以提高治疗效果。

例如，一项名为LIBRETTO-531的临床研究正在评估塞尔帕替尼联合PD-1抑制剂帕博利珠单抗（Pembrolizumab）治疗RET融合阳性NSCLC和MTC患者的疗效。初步结果显示，这种联合治疗方案具有良好的疗效和耐受性，为MTC患者的治疗提供了新的思路。

结语

总之，RET基因突变的检测对于甲状腺髓样癌的诊断和治疗至关重要。随着靶向RET抑制剂和免疫治疗研究的深入，未来有望为RET突变阳性的MTC患者提供更多的治疗选择，改善预后。科学界将继续致力于探索RET突变的分子机制和新的治疗策略，以期实现对MTC的更有效控制。同时，我们也需要加强MTC的科普宣传和患者教育，提高公众对这一罕见肿瘤的认识，促进早期诊断和治疗。

张冀松

浙江大学医学院附属邵逸夫医院庆春院区