ROS1 TKI联合治疗的科学依据与实践

在肺癌领域，ROS1（c-ros肉瘤致癌基因1）突变是一种较为罕见的驱动基因突变，约占非小细胞肺癌（NSCLC）的1%-2%。ROS1突变肺癌患者对传统化疗效果不佳，而ROS1酪氨酸激酶抑制剂（ROS1 TKI）的出现为这部分患者带来了新的治疗选择。本文将探讨ROS1突变肺癌的耐药机制，以及新一代ROS1 TKI、联合治疗和个体化治疗策略，旨在克服耐药性，提高患者生存期。

ROS1突变肺癌的耐药机制 ROS1突变肺癌患者在接受ROS1 TKI治疗后，部分患者会出现疾病进展，主要与以下耐药机制有关： a. ROS1基因二次突变：部分患者在接受ROS1 TKI治疗后，ROS1基因发生二次突变，如G2032R、L2026M等，导致TKI药物无法有效结合，产生耐药性。 b. 旁路激活：部分患者在接受ROS1 TKI治疗后，其他信号通路（如EGFR、ALK等）发生激活，绕过ROS1信号通路，继续促进肿瘤细胞增殖。 c. 表型转换：部分患者在接受ROS1 TKI治疗后，肿瘤细胞表型发生转换，由上皮型转变为间充质型，从而对TKI药物产生耐药性。

新一代ROS1 TKI的开发 针对上述耐药机制，科学家们正在开发新一代ROS1 TKI。新一代ROS1 TKI具有以下特点： a. 针对ROS1基因二次突变：新一代ROS1 TKI能够克服部分ROS1基因二次突变，如Repotrectinib（TPX-0005）对G2032R、L2026M等突变具有抑制作用。 b. 针对旁路激活：新一代ROS1 TKI能够抑制旁路信号通路，如Entrectinib（RXDX-101）对ALK、ROS1、TRK等多个靶点具有抑制作用。 c. 针对表型转换：部分新一代ROS1 TKI能够抑制肿瘤细胞表型转换，如TPX-0005对间充质型肿瘤细胞具有抑制作用。

联合治疗和个体化治疗策略 针对ROS1突变肺癌的耐药机制，科学家们提出了联合治疗和个体化治疗策略： a. 联合治疗：将ROS1 TKI与其他靶向药物联合应用，如将ROS1 TKI与EGFR TKI联合应用，可以抑制旁路激活，延缓耐药性的发生。 b. 个体化治疗：根据患者的基因突变特点、肿瘤微环境等因素，选择个体化的治疗方案，如根据ROS1基因二次突变特点，选择新一代ROS1 TKI进行治疗。

总之，ROS1突变肺癌作为一种罕见的驱动基因突变，其耐药机制较为复杂。新一代ROS1 TKI、联合治疗和个体化治疗策略的出现，为克服耐药性、提高患者生存期带来了新的希望。未来需要进一步开展相关研究，探索更多有效的治疗策略，以期为ROS1突变肺癌患者带来更大的生存获益。

赵红

山东省肿瘤防治研究院