ROS1突变肺癌患者耐药性根源与治疗新策略

ROS1基因融合突变是非小细胞肺癌（NSCLC）的一种特定亚型，其发生率约占NSCLC的1%-2%。这种突变导致ROS1蛋白异常激活，进而促进肿瘤细胞的增殖和存活。近年来，针对ROS1突变的NSCLC患者，已有多种靶向治疗药物（如ROS1酪氨酸激酶抑制剂，简称ROS1 TKI）被开发并应用于临床，取得了较好的疗效。然而，随着治疗的深入，耐药性问题也逐渐显现，成为影响患者预后的重要因素。

耐药性的分子机制主要包括以下几个方面：

靶点突变：部分患者在ROS1 TKI治疗过程中，ROS1基因会发生二次突变，这些突变可能影响药物与靶点的结合，导致治疗效果下降。例如，ROS1 G2032R突变是最常见的耐药突变之一，它可以通过改变药物结合位点，降低ROS1 TKI的亲和力。

旁路信号通路激活：肿瘤细胞可能通过激活其他信号通路，绕过ROS1通路，继续促进肿瘤生长，从而产生耐药。例如，肿瘤细胞可能激活c-MET、EGFR等旁路通路，从而绕过ROS1通路，继续促进肿瘤生长。

表型转换：部分肿瘤细胞可能从上皮样向间充质样转化，这种表型转换可能与耐药性相关。间充质样肿瘤细胞具有更高的侵袭性和耐药性，给治疗带来更大的挑战。

针对耐药性问题，研究人员提出了以下治疗新策略：

新一代ROS1 TKI：开发新一代ROS1 TKI，能够克服已知的耐药突变，提高治疗效果。例如，Repotrectinib是一种新型ROS1 TKI，它对多种ROS1耐药突变（如G2032R）具有良好的抑制活性，目前正在进行临床研究。

联合治疗：通过联合使用不同的靶向药物或免疫治疗，阻断肿瘤细胞的多条信号通路，减少耐药性的发生。例如，可以将ROS1 TKI与c-MET抑制剂、EGFR抑制剂等联合使用，阻断旁路通路，提高治疗效果。

个体化治疗：根据患者的基因突变特征，选择最适合的治疗方案，实现精准治疗。例如，对于携带特定ROS1耐药突变的患者，可以选择针对性强的新一代ROS1 TKI；对于PD-L1高表达的患者，可以考虑联合免疫治疗，提高治疗效果。

克服表型转换：针对间充质样肿瘤细胞，可以探索新的治疗策略，如靶向间充质样标志物的治疗药物，或采用表观遗传学修饰剂逆转表型转换，提高治疗效果。

总之，深入研究ROS1突变NSCLC的耐药机制，开发新的治疗策略，对于提高患者的生存质量和延长生存时间具有重要意义。随着科学研究的不断进展，我们有理由相信，未来会有更多有效的治疗手段，为ROS1突变NSCLC患者带来新的希望。同时，我们也需要加强耐药性监测和早期干预，以延缓耐药性的发生，提高患者的生活质量和生存获益。

郝艺凡

中国医学科学院肿瘤医院深圳医院