ROS1突变肺癌的耐药性机制与治疗策略概述

ROS1突变肺癌是一种在非小细胞肺癌（NSCLC）中较为罕见的亚型，对患者的治疗和预后具有深远的影响。相较于更为常见的EGFR或ALK突变肺癌，ROS1融合阳性肺癌患者在疾病进展后对传统化疗的反应较差，因此探索其耐药机制和寻找新的治疗策略显得尤为迫切。

耐药性机制

耐药性机制的复杂性是ROS1突变肺癌治疗中的重大挑战。其中，肿瘤细胞通过激活与ROS1信号通路平行或下游的其他信号通路，即旁路信号通路激活，是引起耐药的关键因素之一。这种机制使得肿瘤能够绕过ROS1抑制剂的作用，促进肿瘤细胞的生长和存活。HER3信号通路的激活是旁路信号通路激活的一个典型例子。此外，ROS1基因本身的突变，如溶剂前沿突变（SFM），也可能导致对ROS1抑制剂的耐药。

新一代ROS1酪氨酸激酶抑制剂

为了克服耐药问题，研究者正在开发新一代的ROS1酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）。相较于第一代TKIs，这些新药物展现出更强的抑制活性和更广泛的抑制谱，能够针对部分耐药突变发挥作用。例如，Repotrectinib作为一种针对ROS1和NTRK融合突变的新一代TKI，已显示出对ROS1耐药突变的抑制效果。Repotrectinib通过与ROS1和NTRK激酶的活性位点结合，抑制其下游信号通路的激活，从而抑制肿瘤细胞的生长和存活。在临床试验中，Repotrectinib显示出良好的安全性和有效性，为ROS1突变肺癌患者提供了新的治疗选择。

联合治疗策略

联合治疗策略是克服ROS1突变肺癌耐药性的另一种途径。通过将ROS1 TKIs与其他靶向药物或免疫治疗药物结合使用，可以抑制肿瘤细胞的旁路信号通路激活，从而提高治疗效果。例如，将ROS1 TKI与HER3单克隆抗体联合使用，可以抑制HER3信号通路的激活，克服由此引起的耐药。此外，ROS1 TKI与免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1单抗）的联合使用也在临床试验中显示出潜在的疗效，可能进一步提高ROS1突变肺癌患者的治疗响应率。

个体化治疗策略

个体化治疗策略是指根据患者肿瘤的具体基因突变特征，制定最合适的治疗方案。对于ROS1突变肺癌患者，通过基因检测确定是否存在耐药相关的基因突变，可以为制定个体化治疗方案提供依据。例如，对于HER3信号通路激活的患者，可以采用联合抑制HER3信号通路的治疗方案。此外，通过液体活检技术监测患者血液中的ctDNA，可以实时监测肿瘤基因突变的变化，及时发现耐药相关的基因突变，指导个体化治疗策略的调整。

结论

ROS1突变肺癌的耐药机制复杂多样，需要综合运用多种治疗策略来克服耐药问题。新一代ROS1 TKIs、联合治疗和个体化治疗是目前研究的热点，它们有望为ROS1突变肺癌患者提供更有效的治疗选择。随着医学研究的不断深入，未来可能会有更多新的治疗策略出现，如表观遗传学药物、RNA干扰技术等，为ROS1突变肺癌患者带来新的希望和更光明的未来。此外，加强ROS1突变肺癌患者的随访管理，及时发现疾病进展，调整治疗方案，也是提高患者生存质量和预后的重要措施。希望通过多学科团队的共同努力，为ROS1突变肺癌患者提供更精准、更有效的个体化治疗方案，改善他们的生活质量和预后。

赵晖

吉林省肿瘤医院湖光院区