深入探讨ROS1突变肺癌的耐药性：分子机制与治疗前景

ROS1突变的非小细胞肺癌（NSCLC）是一种较为罕见的肺癌亚型，但因其具有明确的药物靶点而备受关注。近年来，ROS1酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的出现，为ROS1阳性NSCLC患者带来了新的治疗希望，显著提高了患者的生存期和生活质量。然而，随着治疗的深入，耐药问题逐渐成为限制ROS1 TKI治疗效果的关键因素。本文将从分子机制和治疗前景两个方面，深入探讨ROS1突变肺癌的耐药性问题，并探讨可能的解决策略。

ROS1突变肺癌的耐药机制

靶点突变

：长期应用ROS1 TKI可能导致ROS1基因发生新的突变，使药物无法有效结合靶点，从而导致耐药。例如，G2032R突变是ROS1 TKI治疗中常见的耐药突变。这种突变改变了ROS1蛋白的结构，使得TKI无法与ROS1蛋白有效结合，从而失去抑制肿瘤生长的作用。

旁路信号通路激活

：在ROS1信号通路受到抑制的情况下，肿瘤细胞可能通过激活其他信号通路来维持增殖和存活。这些旁路信号通路包括c-MET、HER2等。这些信号通路的激活可以绕过ROS1信号通路，继续驱动肿瘤细胞的增殖和存活，使ROS1 TKI失去疗效。

表型转换

：部分ROS1突变肺癌可能在治疗过程中发生表型转换，由腺癌转变为小细胞肺癌。这种表型转换使得肿瘤细胞对ROS1 TKI产生耐药，因为小细胞肺癌的信号通路与腺癌不同，ROS1 TKI对小细胞肺癌的信号通路没有抑制作用。

针对耐药机制的治疗策略

新一代ROS1 TKI

：针对耐药突变设计的新一代TKI，如Repotrectinib，已在临床试验中显示出较好的疗效和安全性。这些新一代TKI能够克服某些耐药突变，如G2032R突变，有望成为克服耐药的有效手段。

联合治疗

：将ROS1 TKI与其他靶向药物、免疫治疗等联合应用，可能通过多途径抑制肿瘤生长，延缓耐药的发生。例如，将ROS1 TKI与c-MET抑制剂联合使用，可以同时抑制ROS1和c-MET信号通路，从而提高疗效。

个体化治疗

：通过基因检测等手段，明确患者的耐药机制，制定个体化的治疗方案，实现精准治疗。例如，对于因旁路信号通路激活而产生耐药的患者，可以考虑使用相应的抑制剂；对于因表型转换而产生耐药的患者，可以考虑使用针对小细胞肺癌的治疗方案。

结语

尽管ROS1突变肺癌的耐药问题日益突出，但随着对耐药机制的深入认识和新治疗策略的不断探索，我们有理由相信，未来将有望克服耐药难题，为患者带来更有效的治疗选择。同时，这也提示我们在临床实践中，应重视耐药监测和个体化治疗，以实现ROS1突变肺癌患者的长期生存获益。随着医学研究的不断进步，我们期待更多创新的治疗手段能够为ROS1突变肺癌患者带来新的希望。

徐蓓

复旦大学附属中山医院