胰腺癌中KRAS信号通路激活：治疗抵抗的分子基础

胰腺癌以其高度的致死率和治疗难度而闻名，被公认为全球范围内最具挑战性的恶性肿瘤之一。胰腺癌的复杂性和治疗抵抗性，使得患者的五年生存率极低，而KRAS基因突变在其中扮演了关键角色。本文将深入探讨KRAS基因突变如何影响胰腺癌的信号通路激活、诱导上皮间质转化（EMT）和改变肿瘤微环境，从而导致治疗抵抗。

KRAS基因突变在胰腺癌的发生和发展中扮演着核心角色。KRAS蛋白属于小GTP酶家族，其功能异常激活可以导致下游信号通路的持续激活，包括MAPK/ERK、PI3K/AKT等，这些信号通路在细胞增殖、存活和迁移中起着重要作用。KRAS突变激活这些通路，促进了肿瘤细胞的无序增殖和侵袭转移，增强了肿瘤微环境的免疫抑制作用，进而导致治疗抵抗。KRAS蛋白的持续激活，使得肿瘤细胞能够持续性地接收并响应生长和存活信号，从而逃避正常的细胞周期控制，形成肿瘤。

KRAS突变诱导的EMT是胰腺癌治疗抵抗的另一个重要机制。EMT是指上皮细胞失去上皮特性，获得间质细胞特性的过程，这一过程使得肿瘤细胞获得了更高的侵袭性和可塑性。在胰腺癌中，KRAS突变激活的信号通路可以促进EMT的发生，导致肿瘤细胞获得间质特性，增强其对化疗药物和放疗的抵抗能力。EMT不仅增强了肿瘤细胞的侵袭性，也使其能够逃避免疫系统的监控，进一步增加了治疗的难度。

此外，KRAS突变还通过改变肿瘤微环境来影响胰腺癌的治疗反应。肿瘤微环境由肿瘤细胞、免疫细胞、成纤维细胞和细胞外基质等组成，对肿瘤的生长、侵袭和转移具有重要影响。KRAS突变激活的信号通路可以促进肿瘤相关成纤维细胞的活化，产生大量的细胞外基质，形成免疫抑制微环境，抑制抗肿瘤免疫反应，从而促进肿瘤的免疫逃逸和治疗抵抗。肿瘤微环境的变化，尤其是免疫抑制性微环境的形成，为肿瘤细胞提供了一个有利于其生长和存活的环境，使得常规治疗手段难以发挥作用。

针对KRAS突变的靶向治疗是胰腺癌治疗的重要研究方向。然而，由于KRAS蛋白的高GTP亲和力和缺乏有效的药物结合位点，直接靶向KRAS蛋白的抑制剂开发面临巨大挑战。目前，研究者们正在探索多种策略来克服这一难题，包括开发KRAS G12C突变体的共价抑制剂、针对KRAS下游信号通路的抑制剂、以及通过免疫调节来增强抗肿瘤免疫反应等。这些策略的探索，为胰腺癌的治疗提供了新的思路和可能。

总结来说，KRAS基因突变在胰腺癌的发生、发展和治疗抵抗中起着关键作用。深入理解KRAS信号通路的激活机制、EMT的诱导过程以及肿瘤微环境的改变，对于开发新的治疗策略和提高胰腺癌患者的生存率具有重要意义。未来的研究需要聚焦于KRAS突变的靶向治疗、EMT的调控机制以及肿瘤微环境的免疫调节，以期为胰腺癌患者提供更为有效的治疗手段。通过这些努力，我们有望找到克服胰腺癌治疗抵抗的新方法，改善患者的预后和生活质量。

许颖华

浙江大学医学院附属邵逸夫医院庆春院区