KRAS蛋白活化与肿瘤生长的关联

KRAS基因突变在肺腺癌的发生与发展中扮演着关键的角色。该基因编码的KRAS蛋白属于GTP结合蛋白家族，正常情况下，KRAS蛋白通过与GTP或GDP结合发生活化和失活状态的转换，调控细胞内多种信号通路。然而，当KRAS基因发生突变时，KRAS蛋白持续处于活化状态，导致细胞内信号传导异常，促进肿瘤细胞的增殖和存活。

KRAS蛋白的持续活化会导致肿瘤细胞内的MAPK/ERK、PI3K-AKT和Ras-Raf-MEK信号通路异常激活，进而促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移。这些信号通路的异常激活还会导致肿瘤微环境的改变，抑制免疫系统对肿瘤的监控和杀伤作用，从而促进肿瘤的生长和扩散。

近年来，针对KRAS突变的新型抑制剂Sotorasib的研发为肺腺癌的治疗带来了新的希望。Sotorasib能够特异性地抑制KRAS蛋白的活性，阻断异常信号传导，抑制肿瘤细胞的增殖和存活。临床研究表明，Sotorasib能够显著延长KRAS突变肺腺癌患者的无进展生存期和总生存期。

此外，免疫检查点抑制剂如PD-1/PD-L1抑制剂在KRAS突变肺腺癌的治疗中也显示出一定的疗效。免疫检查点抑制剂能够解除肿瘤细胞对免疫系统的抑制，增强机体对肿瘤的免疫监视和杀伤作用。将Sotorasib与免疫检查点抑制剂联合使用，可能进一步提高KRAS突变肺腺癌的治疗效果。

未来，针对KRAS蛋白活化与肿瘤生长的分子机制的研究将进一步深入，更多新型药物的研发和免疫治疗策略的优化将为KRAS突变肺腺癌患者带来个体化精准治疗的新希望。通过综合应用靶向治疗、免疫治疗等手段，有望进一步提高KRAS突变肺腺癌患者的生活质量和预后，实现肿瘤治疗的重大突破。

为了更好地理解KRAS基因突变在肺腺癌中的作用，我们需要深入了解KRAS蛋白的功能和调控机制。KRAS蛋白是一种小G蛋白，主要通过GTP/GDP交换因子和GTP酶激活蛋白的调控来实现其功能。在正常细胞中，KRAS蛋白通过与GTP结合而被激活，进而激活下游信号通路，促进细胞增殖和生存。当KRAS蛋白与GDP结合时，其活性被抑制，从而关闭信号传导。然而，在KRAS突变的情况下，KRAS蛋白无法正常与GDP结合，导致其持续处于活化状态，从而持续激活下游信号通路，促进肿瘤细胞的增殖和存活。

KRAS基因突变的类型多样，其中最常见的是第12、13和61位氨基酸的突变。这些突变会导致KRAS蛋白结构的改变，使其无法正常与GTP酶激活蛋白结合，从而持续处于活化状态。因此，针对KRAS突变的靶向治疗需要针对特定突变位点来设计，以实现对KRAS蛋白活性的有效抑制。

Sotorasib作为一种新型KRAS G12C抑制剂，通过与KRAS G12C突变蛋白的活性位点结合，阻断其与GTP的结合，从而抑制KRAS蛋白的活性。临床研究显示，Sotorasib能够显著延长KRAS G12C突变肺腺癌患者的无进展生存期和总生存期，为KRAS突变肺腺癌患者带来了新的治疗选择。

免疫检查点抑制剂通过解除肿瘤细胞对免疫系统的抑制，增强机体对肿瘤的免疫监视和杀伤作用。在KRAS突变肺腺癌中，肿瘤细胞会通过PD-L1等免疫检查点分子与T细胞上的PD-1结合，抑制T细胞的活化和增殖。免疫检查点抑制剂通过阻断PD-1/PD-L1信号通路，解除肿瘤细胞对T细胞的抑制，从而增强机体对肿瘤的免疫应答。

将Sotorasib与免疫检查点抑制剂联合使用，可能进一步提高KRAS突变肺腺癌的治疗效果。一方面，Sotorasib能够抑制KRAS蛋白的活性，阻断异常信号传导，抑制肿瘤细胞的增殖和存活；另一方面，免疫检查点抑制剂能够解除肿瘤细胞对免疫系统的抑制，增强机体对肿瘤的免疫监视和杀伤作用。两者的联合使用有望实现对KRAS突变肺腺癌的协同治疗，进一步提高治疗效果。

未来，针对KRAS蛋白活化与肿瘤生长的分子机制的研究将进一步深入。随着对KRAS蛋白功能和调控机制的深入理解，更多新型药物的研发和免疫治疗策略的优化将为KRAS突变肺腺癌患者带来个体化精准治疗的新希望。通过综合应用靶向治疗、免疫治疗等手段，有望进一步提高KRAS突变肺腺癌患者的生活质量和预后，实现肿瘤治疗的重大突破。此外，针对KRAS突变肺腺癌的

吴菁

复旦大学附属中山医院