戈利昔替尼联合PD-1为R_R NKTCL患者带来破局新希望

戈利昔替尼联合PD-1为R/R NKTCL患者带来破局新希望

一、引言

NK/T细胞淋巴瘤（NKTCL）是一类罕见且高度侵袭性的非霍奇金淋巴瘤亚型，主要起源于自然杀伤细胞或T细胞，且与EB病毒（EBV）的感染关系密切。这种疾病以结外器官侵犯为特征，临床表现多样且预后不良。尽管当前基于L-天冬酰胺酶的方案极大改善了部分患者的生存期，但复发或难治性（R/R）NKTCL患者仍面临着极差的预后。最近，免疫检查点抑制剂特别是PD-1/PD-L1抑制剂的应用为该类患者带来一定缓解，但由于其受限于进展免费生存期（PFS）较短、假性进展问题以及完全缓解率偏低，尚未能根本改变这一群体的治疗前景。在此背景下，戈利昔替尼作为一种高选择性的JAK1抑制剂，结合PD-1抑制剂的策略，为复发难治患者带来了全新的治疗希望。

二、NKTCL的病理和治疗挑战

NKTCL多表现为浆膜外侵袭，常累及鼻咽部及其他结外部位，病理上特征为肿瘤细胞表达CD56和T细胞特异性标记，同时高度相关于EB病毒的阳性感染。其激烈的侵袭性以及对白细胞介素信号通路的依赖，使得传统化疗和放疗在治疗时存在显著难度。常用以L-天冬酰胺酶为基础的治疗组合尽管有效，但复发和抵抗情况频发，这对于备选治疗方案的迫切需求带来了挑战。

免疫治疗，尤其是针对程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）及其配体PD-L1的免疫检查点抑制剂的介入，标志着治疗NKTCL的新阶段。这类药物通过阻断肿瘤利用PD-1/PD-L1路径逃避免疫监视的能力，激活机体的T细胞介导的抗肿瘤反应。尽管一些患者取得显著的缓解，但PD-1抑制剂单药治疗的长期疗效有限，存在着耐药及肿瘤免疫逃逸的困境。

三、戈利昔替尼的机制及其联合潜力

戈利昔替尼作为国际上首个专门针对外周T细胞淋巴瘤的JAK1抑制剂，已被证实对NKTCL患者具有单药抗肿瘤活性。JAK-STAT信号通路在NKTCL细胞中处于持续激活状态，通过介导细胞增殖、存活及免疫逃逸，促进肿瘤进展。戈利昔替尼通过抑制JAK1，有效阻断这一信号通路，从而实现对肿瘤的直击。

更为引人关注的是，最新发表的研究揭示JAK抑制剂能阻断由干扰素-γ诱导的肿瘤细胞表面PD-L1的表达。这一发现极具意义，因为PD-L1的表达是肿瘤免疫逃逸的关键机制之一。通过降低PD-L1的表达，戈利昔替尼不仅发挥抗肿瘤作用，还在免疫调节层面加剧肿瘤对免疫系统的敏感性，进而增强PD-1抑制剂的效果。这种“双管齐下”的策略，不仅可能提升治疗效果，还可能逆转已产生的PD-1抑制剂耐药，扩展治疗的临床适用范围。

四、临床案例展示

在真实世界的临床实践中，戈利昔替尼联合PD-1抑制剂治疗复发难治性NKTCL患者呈现出令人振奋的效果。例如，一例长时间接受传统制剂治疗效果不佳的患者，在采用戈利昔替尼与PD-1抑制剂的联合治疗后，病灶明显缩小，症状明显缓解，治疗耐受性良好，无严重副作用出现。另一例患者虽初期对免疫单药治疗响应不足，但在联合戈利昔替尼后，不仅获得了部分缓解，还显著延长了疾病无进展生存期。这些实例从侧面印证了这一联合方案的临床潜力。

五、未来展望与总结

戈利昔替尼联合PD-1抑制剂的策略，为复发难治性NKTCL患者开辟了全新的治疗路径。其基于对分子机制的深刻认识，利用JAK1信号通路的精准干预，配合免疫检查点阻滞的免疫激活，提供了比单一治疗更为强效且持久的抗瘤反应。尽管目前研究仍在深入推进，疗效与安全性的进一步验证必不可少，但临床初步观察已展示了显著的应用价值。

未来，随着更多临床试验数据的积累，戈利昔替尼联合PD-1抑制剂有望成为R/R NKTCL的标准治疗方案之一，推动患者获得更长久的生存利益。对于患者及临床医生来说，这不仅是科学进步的见证，更是战胜这一凶险恶性肿瘤的希望之光。

李志铭

中山大学肿瘤防治中心越秀院区