肠癌临床治疗展望-克服MSS型肠癌免疫耐药

肠癌临床治疗展望——如何破解MSS型肠癌的免疫耐药困局

引言

肠癌作为全球高发的实体肿瘤之一，一直是肿瘤学研究和治疗领域的重点。近年来，免疫治疗成为肿瘤治疗领域备受瞩目的突破，为许多晚期恶性肿瘤患者带来了全新的生存希望。然而，针对肠癌，尤其是微卫星稳定型（MSS）肠癌，免疫疗法的疗效却始终不尽如人意。这一现象不仅让临床医生与患者充满疑惑，也成为当前医学研究亟需攻克的难题。本文就MSS型肠癌的免疫耐药现状与正在崛起的新治疗策略进行梳理与展望，试图揭示“破局”之路。

一、MSS型肠癌免疫治疗的挑战

肠癌根据微卫星不稳定状态分为微卫星不稳定型（MSI）与微卫星稳定型（MSS）。与MSI型肿瘤高度免疫原性、对免疫检查点抑制剂疗效明显不同，MSS型肠癌却表现出明显的免疫耐药现象。主要原因在于：MSS型肿瘤突变负荷较低，抗原性弱，肿瘤微环境中免疫抑制因子丰富，导致T细胞识别与杀伤能力显著受限。多项大型临床试验证实，在传统免疫检查点抑制剂单药治疗下，MSS型肠癌响应率极低，几乎无法获益，成为限制肠癌免疫治疗普及的最大障碍。

二、联合策略——多通道突破免疫耐药

为应对单一免疫治疗乏力局面，研究者尝试将免疫检查点抑制剂与其他疗法相结合，通过多通路激活免疫系统。最具代表性的三种联合模式正在逐步显露成效。

首先，免疫检查点抑制剂联合酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的策略逐渐推广应用。TKI能通过调控肿瘤新生血管、改善局部微环境，促进免疫细胞渗透，提高免疫治疗的敏感性。相关早期试验为部分MSS型患者带来了进展缓解的可能。

其次，肿瘤疫苗的联合应用正日益受到关注。肿瘤疫苗可特异性激活患者自身T细胞，增强免疫系统对肿瘤的反应能力。配合免疫检查点抑制剂，使激活的免疫细胞能突破肿瘤微环境的重重包围，增强抗肿瘤作用。

再者，溶瘤病毒也是创新联合的另一路径。溶瘤病毒能够优先感染和破坏肿瘤细胞，并释放大量肿瘤抗原，激发机体产生强烈的免疫应答。当前，溶瘤病毒与免疫检查点抑制剂联合，正在国际多中心临床研究中逐步显现其临床价值，为MSS型肠癌免疫耐药带来新的突破口。

三、新靶点的开发——掀起免疫治疗新浪潮

在联合策略持续推进的同时，针对免疫耐药机制本身的深入揭示也为新靶点的开发奠定基础。研究显示，MSS型肠癌免疫微环境中存在多种强大的免疫抑制信号，这正是肿瘤“隐身”于机体免疫监视系统的重要原因。

其中，TGF-β信号通路在肿瘤生长和免疫逃逸中起着核心作用。TGF-β不仅抑制效应T细胞活性，还促进调节性T细胞扩增，维持肿瘤微环境的免疫抑制状态。当前，靶向TGF-β的药物正在试图打破这一“屏障”，通过解除抑制来恢复免疫系统对肿瘤的认识与攻击。

另一个重要靶点则是LAG-3。作为免疫检查点分子家族的新成员，LAG-3与PD-1、CTLA-4等协同调节T细胞功能，限制免疫应答。新一代LAG-3抑制剂与传统免疫检查点阻断剂的联合应用，被寄予厚望，有望进一步解锁免疫应答的“最后关卡”。

四、精准医疗时代的机遇与挑战

多通道联合和新靶点开发，为MSS型肠癌的免疫治疗打开了突破口。但值得注意的是，迄今为止大多数探索性研究仍停留在早期或中期阶段，部分患者获益明显但群体效果尚未跨越质变门槛。这一方面表明MSS型肠癌免疫治疗仍处早期摸索期，尚需精准识别潜在获益人群，另一方面也呼唤更加深入的机制研究与大样本多中心临床试验。

精准医疗理念绽放于当代医学，基因检测、分子分型以及高通量免疫影像学分析等新技术不断普及。这些手段有助于更细致地解读和预测肿瘤微环境状态，筛选和匹配最佳免疫治疗策略。展望未来，个体化结合多重“武器”的靶向方案，或将成为MSS型肠癌患者与免疫耐药“狭路相逢”时的胜利之钥。

结语

MSS型肠癌免疫耐药曾是令人无奈的“死角”，如今在多元联合、创新靶点与前沿科技的共同推动下，开始迎来曙光。未来，全面整合免疫治疗、靶向药物、肿瘤疫苗和病毒疗法，并利用精准医疗提升治疗匹配度，有望让MSS型肠癌患者获得更长久、更优质的生存。破解免疫耐药的难题，是挑战，也是一场生机盎然的科学探索和医疗创新之旅。

傅敏 陆军军医大学第一附属医院