结直肠癌术前术后免疫治疗方案

结直肠癌术前术后免疫治疗方案

结直肠癌作为全球常见的恶性肿瘤之一，近年来其治疗方式得到了显著的进步，尤其是在免疫治疗领域。传统的手术、放疗和化疗虽依然是治疗的基石，但免疫治疗的兴起为患者带来了新的希望。本文将围绕结直肠癌术前和术后免疫治疗方案，结合疾病的生物分型和最新临床研究成果，系统阐述免疫治疗如何推动结直肠癌综合治疗的发展。

一、结直肠癌的分子特征及免疫治疗意义

结直肠癌根据肿瘤的微卫星稳定性（MSS）与否，主要分为两大类：一类是微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）型，大约占全部结直肠癌患者的5%。另一类是微卫星稳定（MSS）或错配修复正常（pMMR）型，约占85%。这两种类型在免疫治疗中的反应差异显著，形成了免疫治疗方案设计的主要依据。

MSI-H/dMMR型肿瘤因基因组具有高突变负荷，产生大量新抗原，容易被免疫系统识别和攻击，因而成为免疫检查点抑制剂治疗的“黄金窗口”。而MSS/pMMR型肿瘤则多表现为免疫抑制环境，单纯免疫治疗反应率较低，但通过策略性的联合治疗，免疫治疗的效果正逐步被改善。

二、术前新辅助免疫治疗的探索与实践

新辅助治疗旨在通过术前治疗缩小肿瘤范围，提高手术切除的根治率。对于MSI-H/dMMR亚型的局部进展期结直肠癌患者，新辅助免疫治疗显示出极大的潜力。NICHE-2试验中，使用纳武利尤单抗与伊匹木单抗的双联免疫治疗，获得了高达68%的病理完全缓解率（pCR），且患者术后3年无病生存率达到百分之百。该研究结果表明，免疫疗法可以显著改善术前肿瘤控制，提高手术效果，同时减少传统化疗带来的毒副作用。

对于MSS/pMMR亚型患者，虽单药免疫治疗效果有限，但正在尝试通过联合治疗改善术前效果。例如，抗血管生成药物联合免疫检查点抑制剂的方案，在某些临床研究中表现出较好的客观缓解率。术前综合调控肿瘤微环境，旨在提高肿瘤对免疫治疗的敏感性，为后续手术创造更有利条件。

三、术后辅助免疫治疗的临床应用

结直肠癌手术后辅助治疗的目的是消灭残余隐匿病灶，降低复发风险。MSI-H/dMMR患者的免疫治疗已逐渐进入辅助治疗领域。凭借其对免疫治疗的良好响应特性，这部分患者术后采用免疫检查点抑制剂进行辅助治疗，有望改善长期生存率，减少复发概率。

对于主要占比的MSS/pMMR患者，辅助免疫治疗的单独应用尚未成为标准，更多方案倾向于与化疗、放疗或靶向治疗相结合。例如，瑞戈非尼联合信迪利单抗的试验显示，在晚期MSS患者中客观缓解率有所提升，术后辅助阶段亦有尝试以类似联合疗法来巩固治疗效果。此外，基于肠道菌群调整与代谢通路调控的免疫增强策略亦在临床研究中逐步展开，为辅助治疗提供创新思路。

四、生物标志物与个体化治疗的推进

免疫治疗的精准实施离不开有效的生物标志物。目前，MSI状态和错配修复蛋白缺陷的检测是首要筛查依据，帮助确认免疫治疗潜在受益患者。除此之外，POLE和POLD1等基因突变、肿瘤微环境中的免疫细胞浸润情况也是评估治疗反应的重要指标。

通过单细胞测序和多组学整合，研究者可以更准确地预测患者对不同免疫治疗方案的反应，从而实现个体化治疗设计。未来，动态监测如循环肿瘤DNA（ctDNA）将为术前术后疗效评估与复发监测提供重要工具，促进免疫治疗的动态调整。

五、未来挑战与发展方向

尽管免疫治疗为结直肠癌患者带来新的可能，但仍面临诸多挑战。特别是在肝转移患者中，免疫治疗效果往往受限于肝脏免疫抑制微环境，急需探索局部治疗联合免疫治疗的新策略。此外，联合疗法的优化与生物标志物精确分层，对于提高整体疗效和降低治疗毒性至关重要。

肠道菌群的调控作为免疫治疗的新兴领域，亦展现出潜力。通过粪菌移植或代谢调控手段，或能够逆转免疫耐受，提高免疫治疗反应率。未来，更多基础与临床研究将推动结合代谢、表观遗传调控和免疫双重调节的新型治疗方案。

结语

结直肠癌术前及术后的免疫治疗正逐步融入综合治疗体系，尤其是针对MSI-H/dMMR患者，其治疗效果显著提升。对于MSS/pMMR患者，结合新辅助及辅助阶段的多联合治疗策略，正在不断突破免疫治疗“冷肿瘤”的瓶颈。随着分子生物学、免疫学和肿瘤微环境研究的深入，未来结直肠癌免疫治疗将在更多患者中实现更广泛的获益。我们期待临床应用持续迭代升级，助力结直肠癌患者获得更加精准、安全且有效的治疗方案。

崔振兴

宣钢医院